Блеомицин мало влияет на кроветворение. Основное побочное действие блеомицина — поражение легких, вплоть до угрожающего жизни пневмосклероза. Вначале появляются сухой кашель и крепитация, а на рентгенограмме — диффузная инфильтрация в нижних отделах легких, напоминающая интерстициальную пневмонию и раковый лимфангиит. В дальнейшем могут появиться пневмосклероз, полости в легких, ателектазы (вплоть до долевых) и даже ограниченные затемнения легочных полей. Блеомицин вызывает поражение легких в 5—10% случаев, причем 1% больных умирает именно от этого осложнения. У большинства больных, перенесших пневмонит, функция легких обычно значительно улучшается, но пневмосклероз бывает необратимым . Исследование функции внешнего дыхания не позволяет выявить поражение легких на ранней стадии; в частности, диффузионная способность легких снижается лишь при общей дозе блеомицина выше 250 мг. Риск поражения легких зависит от дозы и резко возрастает при дозах выше 250 мг. Другие факторы риска — возраст старше 70 лет, сопутствующие болезни легких, а также разовые дозы выше 30 мг/м2. Высокая во время анестезии или ИВЛ могут вызвать или усугубить поражение легких у больных, ранее получавших блеомицин. Специфических методов лечения этого осложнения нет, проводится обычная симптоматическая терапия. Эффективность глюкокортикоидов не доказана.Другие побочные эффекты блеомицина — лихорадка, головная боль, тошнота и рвота.
Механизм действия. Митомицин активируется в клетке путем ферментативного или спонтанного восстановления хинонового кольца и отщепления метоксигруппы и становится моно-или бифункциональным алкилирующим средством (Verweij et al., 2001). In vitro восстановление наблюдалось преимущественно в условиях гипоксии. Митомицин образует сшивки ДНК между атомом N-6 аденина и атомами 0-6 или N-7 гуанина, нарушает репликацию, вызывает одно- и двухцепочечные разрывы ДНК. Он обладает сильным радиосенсибилизирующим действием, а у грызунов оказывает тератогенное и канцерогенное действие. Механизмы устойчивости включают нарушение активации, инактивацию восстановленного хинонового кольца и выведение из клетки под действием Р-гликопротеида (Dorr, 1988; Crooke and Bradner, 1976). Применение. Митомицин вводят по 6—10 мг/м2 в/в струйно с интервалами в 6 нед, обычно в сочетании с другими цитостатиками. В дальнейшем дозу корректируют в зависимости от картины крови. Попадание препарата в подкожную клетчатку вызывает тяжелые местные реакции. Кроме того, митомицин применяется внутрипузырно при поверхностных опухолях мочевого пузыря (Boccardo et al., 1994).
Различные сочетания митомицина с фторурацилом, цисплатином и доксорубицином используют при раке шейки матки, желудка, толстой кишки, молочной железы, мочевого пузыря, легкого и опухолях головы и шеи. Митомицин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому сочетания химиотерапии митомицином с лучевой терапией продолжают привлекать внимание исследователей.
Побочные эффекты. Основное значение имеет угнетение кроветворения с выраженными лейкопенией и тромбоцитопенией; на фоне высоких доз иногда наблюдается отсроченная кумулятивная панцитопения с восстановлением числа форменных элементов крови лишь через 6—8 нед. Наблюдаются также тошнота, рвота, понос, стоматит, дерматит, лихорадка и недомогание. Наиболее опасное побочное действие — гемолитико-уре-мический синдром, связанный с повреждением эндотелия: при общей дозе более 50 мг/м могут внезапно развиться гемолиз, неврологическая симптоматика, интерстициальная пневмония и повреждение почечных клубочков с ОПН. При общей дозе 70 мг/м2 и более риск ОПН достигает 28% (Valavaara and Nordman, 1985). Лечение гемолитико-уремического синдрома не разработано, переливание крови чревато отеком легких. Митомицин вызывает пневмосклероз; при общей дозе более 30 мг/м2 изредка возникает сердечная недостаточность (Verweij et al., 1988). Наконец, митомицин усиливает кардиотоксичность доксорубицина (Bachuret al., 1978).
