Учебное пособие Красноярск сфу 2019 (07) ббк
Глава 8 ПЕРЕДАЧА ПРОЛИФЕРАТИВНОГО
жүктеу/скачать 7,51 Mb. Pdf көрінісі
|
| Глава 8
ПЕРЕДАЧА ПРОЛИФЕРАТИВНОГО СИГНАЛА 8.1. Общая характеристика Ras/MAPK-сигнальной системы В ответ на внешние факторы клетка не только отвечает адаптацией своих метаболических процессов, но возможен также эффект перехода к пролиферации клеток. Деление кле- ток является достаточно детерминированным для различных типов клеток многоклеточного организма. О строгой регуля- ции этого процесса свидетельствует давно известный факт торможения роста клеток в культуре при отсутствии специ- альных ростовых факторов. Быстрый переход к пролиферации чрезвычайно актуален в физиологических процессах развития иммунного ответа, процессах регенерации и функционирова- ния стволовых клеток. К сигналам пролиферации относится большой класс цито- кинов — интерлейкины (ИЛ1 — ИЛ16), интерфероны, факторы некроза опухолей и др. Приводящие к пролиферации сигналы на- званы митогенами (стимулирующими митозы). Митогены вклю- чают, таким образом, полипептидные ростовые факторы, некото- рые гормоны: инсулин, цитокины, а также медиаторы воспаления и некоторые физические факторы. Эффекты митогенов реализуются по специфическим пу- тям. Один из основных и наиболее хорошо изученных — Ras/ MAPK-сигнальный путь, имеющий много боковых ветвей и зве- ньев. Кроме того, пролиферативные сигналы могут передаваться через цАМФ- опосредованный механизм, JAK-STAT и другие сиг- нальные пути. Детали многих из них пока еще до сих пор оконча- тельно не ясны. 96 Ras/MAPK — важнейший путь передачи пролиферативного сигнала, основная цепь событий которого к настоящему времени установлена. На этом пути сигнал от рецептора передается через ряд белковых посредников, ключевым из которых является бе- лок Ras, на митоген- активируемые протеинкиназы (MAPK). Это, в свою очередь, включает каскад фосфорилирования, приводя- щий в конечном счете к фосфорилированию транскрипционных факторов или цитоскелетных белков, меняющих фенотип клет- ки. В клетках млекопитающих каскад инициируется взаимодей- ствием лиганда (митогена) с тирозинкиназным рецептором. В ка- честве лиганда рассмотрим эпидермальный фактор роста (ЭФР). 8.1.1. Эпидермальный фактор роста и его рецептор ЭФР — это полипептид, состоящий из 53 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 6,2 кДа. Продуцирует- ся слюнными, а также другими экзо- и эндокринными железами. Содержится в крови, секретах, моче. Играет важную роль в росте клеток, пролиферации и дифференцировке. Контролирует про- лиферацию клеток как во время эмбрионального развития, так и во взрослом организме животных. Рецептор ЭФР принадлежит к семейству тирозинкиназ- ных рецепторов, которые играют ключевую роль в процессах роста, развития и дифференцировки клеток. Это белок с моле- кулярной массой 170 кДа, образующийся из трансмембранного белка- предшественника, содержащего 1168 аминокислотных остатков. Содержится в эмбриональных тканях и пролифери- рующих отделах эпителия. Внеклеточный N-конец гликозили- рован, с большим количеством дисульфидных связей, состоит из 620 аминокислотных остатков, что составляет 50 % всей ами- нокислотной последовательности. Участвует в процессе диме- ризации рецептора и распознавании лигандов. Трансмембран- ный домен небольшой, включает 23 аминокислотных остатка. Играет ключевую роль в формировании и стабилизации диме- ра. Внутриклеточная область — 563 аминокислотных остатка, состоит из домена, обладающего тирозинкиназной активно- стью, и С-терминального регуляторного региона, на котором расположены множественные сайты аутофосфорилирования. К этим сайтам после активации рецептора присоединяются как адаптерные белки, так и эффекторные молекулы (Ferguson, 2008; Segaliny et al., 2015). |