В. В. Зверева, М. Н. Бойченко
жүктеу/скачать 4,99 Mb. Pdf көрінісі
|
| протеосомы.
Включенный в комплекс пептид придает структурную устойчивость MHC I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин). MHC I класса экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов и клеток ворсинчатого трофобласта (профилактика отторжения плода). Плотность MHC I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1% ее поверхности. Для них характерна высокая скорость биосинтеза - процесс завершается за 6 ч. Экспрессия MHC I класса усиливается под влиянием цитокинов, например γ-интерферона. В настоящее время у человека различают более 200 различных вариантов HLA I класса. Они кодируются генами, картированными в трех основных сублокусах 6-й хромосомы и наследуются и проявляются независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локус А объединяет более 60 вариантов, В - 130, а С - около 40. Независимое наследование генов сублокусов в популяции формирует бесконечное множество неповторяющихся комбинаций HLA I класса. Каждый человек строго уникален по набору антигенов гистосовместимости, исключение составляют только однояйцовые близнецы. Основная биологическая роль HLA I класса - они определяют биологическую индивидуальность (биологический паспорт) и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или ее мутация изменяют структуру HLA I класса, что является сигналом для активации Т-киллеров (CD8 + -лимфоциты) к уничтожению объекта. HLA I класса выявляют на лимфоцитах в реакции микролимфоцитолиза со специфическими сыворотками, которые получают от многорожавших женщин, пациентов после массивной гемотрансфузии, а также с использованием моноклональных антител. В структуре и функции MHC II класса есть ряд принципиальных отличий. Комплекс образован двумя нековалентно связанными полипептидными цепями (α и β), имеющими сходное доменное строение (см. рис. 10.1). Обе цепи являются трансмембранными пептидами и «заякорены» в цитоплазматической мембране. Щель Бъеркмана в MHC II класса образована 189 одновременно обеими цепями. Она вмещает олигопептид размером 12-25 аминокислотных остатков, недосягаемый специфическими антителами. MHC II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный самой клеткой. Молекулы МНС II класса экспрессируются на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хелперах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение MHC II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология. Биосинтез MHC II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме и экспрессируется на цитоплазматической мембране клетки в течение 1 ч после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерфероном и снижена простагландином Е 2 . У мыши антиген гистосовместимости получил название Ia- антигена, а у человека по аналогии - HLA II класса. По имеющимся данным, человеческому организму свойствен чрезвычайно высокий полиморфизм HLA II класса, который в большей степени определяется особенностями строения β- цепи. В состав комплекса входят продукты трех основных локусов: HLA- DR, DQ и DP. При этом локус DR объединяет около 300 аллельных форм, DQ - около 400, а DP - около 500. Наличие и тип MHC II класса определяют в серологических (микролимфоцитотоксический тест) на В-лимфоцитах и клеточных реакциях иммунитета (смешанная культура лимфоцитов). Специфические антитела к MHC II класса получают так же, как и к I классу. Тестирование в смешанной культуре лимфоцитов позволяет выявить минорные компоненты MHC II класса, не определяемые серологически. MHC II класса участвуют в индукции приобретенного иммунного ответа. Фрагменты молекулы антигена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих. Основными являются дендритная клетка, макрофаг и В-лимфоцит. Структура MHC II класса с включенным в него пептидом в комплексе с кофакторными молекулами CD-антигенов воспринимается и анализируется Т-хелперами (CD4 + - лимфоциты). В случае распознавания чужеродности Т-хелпер начинает синтез соответствующих иммуноцитокинов, и включается механизм специфического иммунного реагирования: пролиферация и дифференцировка антигенспецифических клонов лимфоцитов. Помимо описанных выше антигенов гистосовместимости, идентифицирован III класс молекул MHC. Локус, содержащий кодирующие их гены, вклинивается между I и II классами и разделяет их. К MHC III класса относятся некоторые компоненты комплемента (С2, С4), белки теплового шока, факторы некроза опухоли и др. 10.1.4.3. Опухольассоциированные антигены В 1948-1949 гг. видный отечественный микробиолог и иммунолог Л.А. Зильбер при разработке вирусной теории рака доказал наличие антигена, специфичного для опухолевой ткани. Позже в 60-х годах ХХ века Г.И. Абелев (в опытах на мышах) и Ю.С. Татаринов (при обследовании людей) обнаружили в сыворотке крови больных первичным раком печени эмбриональный вариант сывороточного альбумина - α-фетопротеин. К настоящему моменту обнаружено и охарактеризовано множество опухольассоциированных антигенов. Однако не все опухоли содержат специфические маркерные антигены, равно как и не все маркеры обладают строгой тканевой специфичностью. Опухольассоциированные антигены классифицируют по локализации и генезу. Различают сывороточные, секретируемые опухолевыми клетками в межклеточную среду, и мембранные. Последние получили название опухолеспецифических трансплантационных антигенов, или TSTA (от англ. Tumor-Specific Transplantation Antigen). 190 Выделяют также вирусные, эмбриональные, нормальные гиперэкспрессируемые и мутантные опухольассоциированные антигены. Вирусные - являются продуктами онковирусов, эмбриональные в норме синтезируются в зародышевом периоде. Хорошо известен α- фетопротеин (эмбриональный альбумин), нормальный протеин тестикул (MAGE 1,2,3 и др.), маркеры меланомы, рака молочной железы и др. Хорионический гонадотропин, в норме синтезируемый в плаценте, обнаруживается при хориокарциноме и других опухолях. В меланоме в большом количестве синтезируется нормальный фермент тирозиназа. Из мутантных белков следует отметить протеин Ras - ГТФ-связывающий белок, участвующий в трансмембранном проведении сигнала. Маркерами рака молочной и поджелудочной желез, карцином кишечника являются модифицированные муцины (MUC 1, 2 и др.). В большинстве случаев опухольассоциированные антигены представляют собой продукты экспрессии генов, в норме включаемых в эмбриональном периоде. Они являются слабыми иммуногенами, хотя в отдельных случаях могут индуцировать реакцию цитотоксических Т- лимфоцитов (Т-киллеров) и распознаваться в составе молекул MHC (HLA) I класса. Синтезируемые к опухольассоциированным антигенам специфические антитела не угнетают рост опухолей. 10.1.4.4. CD-антигены На мембране клеток обнаруживаются групповые антигены, объединяющие клетки с определенными морфофункциональными характеристиками. Эти молекулы получили название антигенов кластеров дифференцировки клетки, или CD-антигенов (от англ. Cell Differentiation Antigens, или Claster Definition). По структуре они являются гликопротеинами и в большинстве своем относятся к суперсемейству иммуноглобулинов. Список CD-маркеров довольно обширный и насчитывает около 200 вариантов. Среди многообразия CD-антигенов наиболее широкое распространение получили маркеры иммунокомпетентных клеток. Например, CD3 экспрессируется в популяции Т-лимфоцитов, CD4 - Т-хелперов, а CD8 - цитотоксических Т-лимфоцитов Т-киллеров, CD11a - моно- и гранулоцитов, CD11b - естественных киллеров, CD19-22 - В-лимфоцитов. Информация о структуре закодирована в различных участках генома, а экспрессия зависит от стадии дифференцировки клетки и ее функционального состояния. CD-антигены имеют значение в диагностике иммунодефицитных состояний. Определение CD-маркеров осуществляется в иммунологических реакциях с использованием моноклональных антител. жүктеу/скачать 4,99 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|