Антибиотиктердің химиялық модификациясы. Мутасинтез. Клеткалық инженерия. Гибридттік антибиотиктер. Генетикалық инженерия

Трофазаның соңғы стадиясында жасушалық популяцияның өсуі баяулады. Антибиотиктердің түзілетін мөлшері микроорганизм өмірінің ақырғы кезеңінде оған керек мөлшерінен әлдеқайда жоғары. Сондықтан антибиотиктің артық мөлшері ортаға бөлініп шығады. Микроорганизм өсу үшін тіршілік ортасы қолайсыз болғанда

*ортада қоректік заттардын мөлшері өте төмен,

*ортаның рН-ы оптималды емес,

*басқа организмнің ерекше тіршілік өнімдерімен байланысқанда,

*тағы басқа ортаның қолайсыз жағдайлары, олар антибиотиктерді синтездейді. Антибиотиктердің синтезі микроорганизмнің қоршаған ортасына бейімделеді.

Антибиотиктерді өндіретін көптеген белгілі микроорганизмдер химиялық және физикалық мутагендер қолданып, тиімді қоректік орталарды және ферментация жағдайын тандау жасап бір ізді, көп сатылы мутациялар мен селекция арқылы алынған. Табиғи биоценоздардан алынған штамдар антибиотиктерді аз бөледі. Мутагенез көмегімен микроорганизмдердің антибиотик түзетін қабілетін оңдаған және жүздеген рет жоғарлатуға болады.

Ретроспективаға шолу жасасақ, барлық анықталған антибиотиктер 1929 жылдан 1962 жылға дейін селекцияланған екен. Сол жылдардан бастап антибиотикалық активтілігі бар қосылыстардың екі классы ғана ашылған – оксазолидонондар және циклдық липопептидтер. Терапиялық практикада кейінірек шығарылған басқа антибиотиктер – барлардың аналогтары болып келеді. Аналогтар өндірісіне белгілі антибиотиктің табиғи базалық құрылымы алынады, оның модификациясы жасалынады, қорытындысында әсер ету нысанасы өзгерген немесе микробицидті әсері күшейген немесе әсер ету спектрі кеңейтілген және т.б. Қазіргі таңда антибиотик өндірушілер тағайындау үшін белгілі бар препараттардың туындыларын шығару кеңінен таралған. Сонымен қатар, жасанды қосылыстары, бар жаңа антимикробты препараттар, белгілі антибиотиктердің комбинациясын шығару қолға алынды.

- жаңа антибиотиктерді іздестіру, әсіресе молекулалық массасы 30-40 аминқышқылды қалдықтары, Д-аминқышқылы, гетероциклды сақинасы және басқа туындылары бар антимикробты пептидтерді қарастыру;

- микробты клетканың жаңа нысаналарына әсер ететін антибиотикалық дәрілер өндірілуде (дивисомалар, лиганд-рецепторлар, энзимдер немесе клеткаішілік метаболизмнің басқа жолдары және т.б.); нысаналарға олардың әсер етуінің молекулалық механизмдері нақтылануда. Мысалы, жас клеткаларға бөліну процесіне жауапты микробтық клеткалардың ақуыздары ашылды. Бұл дивисома-протеиндері- FtsZ және FtsA және т.б.

Дегенмен, қазіргі уақытта көптеген жаңа шыққан антибиотиктер – бұл құрылымды аналогтар, белгілі тұқымдастардың туындылары. Бұл жол әзірге жаңа антибактериалық агенттерді өндеудің ең қолайлы өнімді тәсілі болып келеді. Бұрын соң белгілі антибиотикалық заттар компоненттерін бір-бірімен қосу арқылы жаңа комбинирленген препараттар алу (пронтосил – сульфаниламидті препараттардың жетекшісі, метронидазол, изониазид, оксазалидинон). Сонымен қатар комбинациялар бар, антибиотикалық заттар мен энзималар және басқа биологиялы активті қосылыстары микробты клетканың метаболизм процестерін бұзуға қабілетті. Мысалы, комбинирленген бактерицидті препарат – ко-амоксиклав шығарылды (амокcициллин және клавулан қышқылы комплексі).

Микробиологиялық синтез дақылдандыру ортасын дайындаумен басталады. Субстрат микроорганизмдердің жақсы өсіп көбейюіне керек, арзаң және жеткілікті табу алатындай болуға тиісті. Қоректік ортаны дайындау цехында немесе бірден биореакторда ылғал бумен және қысыммен стерилизациясы жүреді. Бір мезгілде егу материалы дайындалынады, өндіруші штамның таза дақылының көлемі бір ізділікпен өсіріледі (1-10-100 және одан да көп литрлер). Келесі этапы – бірнеше тәулік бойы аэробты, тереңді, кезеңдік ферментация; бұл өндіруші микроорганизм түріне, биореактор көлеміне және т.б. байланысты. Ферментация процесінде оптимальды температура, рН, рО2, тұрақты араластыруы және аэрация (егер өндіруші микроорганизм аэробты дақыл болса қолданылады) және химиялық пен физикалық тәсілдер қолданып көпіршіктерді алып тасталынуы ұстанылады.

Антибиотикалық заттар екіншілік метаболиттер болғандықтан, олардың биосинтезі өндіруші дақылдары идиофазаға ауысуымен байланысты. Сондықтан, осы фазада өндірушінің өсуін лимиттеу қажет. Пенициллин биосинтезінде лимиттеуші фактор ретінде глюкоза болады, ал стрептомицеттердің антибиотиктер биосинтезіне фосфаттарды қатыстырады. Осылардың барлығы антибиотиктер биосинтезі процесінде өндіруші штамға арналған қоректік орталар рецептурасын құрастыруға аса маңызды.