Фундаментальные исследования



Pdf көрінісі
бет3/8
Дата17.02.2023
өлшемі89,37 Kb.
#68749
1   2   3   4   5   6   7   8
Байланысты:
Klin Derm 2014 03 058

Key words: atopic dermatitis, filaggrin gene, mutation, 2282del4, R501X.
отца (18—22%). При наличии АтД у обоих родителей 
риск развития патологии у ребенка повышается до 
60—80% [1], а при атопии у одного из родителей — 


59
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 3, 2014
понижается до 45—50% [1, 2], что формально соот-
ветствует аутосомно-доминантному типу наследо-
вания (риск передачи заболевания — 50%). Однако 
таковым АтД никогда не считался, в отличие от 
вульгарного ихтиоза (ВИ). Существенный прогресс 
в развитии молекулярно-генетических технологий 
и, как следствие, их более широкое применение в 
практической медицине все чаще вносит изменения 
в наши представления, в том числе, и об этиологии 
казалось бы достаточно хорошо изученных заболе-
ваний. Одним из ярких примеров и стал АтД. Со-
гласно последним западноевропейским данным, 
около половины больных имеют мутацию в гене
 
FLG [1, 3]. 
Филаггрин является ключевым белком, участву-
ющим в дифференцировке клеток эпидермиса и 
осуществлении его барьерной функции. Он образу-
ется в ходе окончательной дифференцировки зер-
нистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин ке-
ратогиалиновых гранул протеолитически разрезает-
ся на молекулы филаггрина, которые быстро агреги-
руют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к 
коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные 
чешуйки. Образовавшийся роговой слой является 
барьером, предотвращающим не только потерю во-
ды, но и попадание аллергенов и инфекционных 
агентов. 
Ген, кодирующий филаггрин, находится на 
длинном плече 1-й хромосомы — 1q21 (MIM 135940) 
и состоит из 3 экзонов [4]. McKinley-Grant и соавт. 
(1989) продемонстрировали, что ген 
FLG содержит 
много тандемных повторов и кодирует полипептид-
предшественник, или профилаггрин. Короткие свя-
зывающие последовательности между повторами 
филаггрина в синтезированном белке являются ми-
шенью для действия протеолитических ферментов. 
S. Gan и соавт. [5] выяснили, что повторы при оди-
наковой длине имеют значительную вариабельность 
в последовательности, хотя аминокислотная после-
довательность концов молекулы более консерватив-
на, чем последовательность ДНК (что необходимо 
для работы протеолитических ферментов). После-
довательность гена 
FLG содержит от 10 до 12 повто-
ров, которые наследуются по законам Менделя.
Smith и соавт. (2006) показали, что ВИ ассоции-
рован с мутацией (замена C на T в позиции 1501 
вблизи начала первого повтора в третьем экзоне ге-
на 
FLG), которая приводит к образованию стоп-
кодона — arg501-to-stop (R501X). В трех семьях па-
циенты с выраженными проявлениями ВИ были 
гомозиготами по R501X. В других семьях и в изоли-
рованных случаях пациенты с выраженными прояв-
лениями ВИ были компаунд-гетерозиготами (R501X 
и 2282del4). Мутация 2282del4, так же как и R501X, 
приводит к образованию стоп-кодона и прекраще-
нию синтеза белка в пределах первого повтора фи-
лаггрина. Другие исследователи показали [6], что в 
семьях с ВИ многие гомозиготы и гетерозиготы по 
этим двум мутациям также имеют АтД (MIM 603165), 
а в ряде случаев — и астму (MIM 600807). АтД встре-
чался у лиц с мягкими проявлениями ВИ, которые 
оказались гетерозиготами по одной из мутаций 
(R501X или 2282del4), однако чаще он присутство-
вал у лиц с выраженными проявлениями ВИ, кото-
рые были гомозиготами или компаунд-гетерозиго-
тами по описанным двум мутациям. Никто из чле-
нов семей без этих мутаций не имел АтД — заболе-
вание в этих семьях наследовалось как полудоми-
нантный признак с высокой пенетрантностью у го-
мозигот и компаунд-гетерозигот и низкой пене-
трантностью у гетерозигот. В другом исследовании 
обнаружили ассоциацию этих мутаций с развитием 
АтД, с уровнем IgE, с повышенной исчерченностью 
ладоней у больных [7]. 
До сих пор выполнены лишь единичные иссле-
дования мутаций в гене 
FLG при АтД в российской 
популяции. Целью настоящего исследования явля-
ется оценка ассоциации мутаций R501X и 2282del4 в 
гене
 FLG с развитием АтД.


Достарыңызбен бөлісу:
1   2   3   4   5   6   7   8




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет