Таблица 4.  Невирусные векторы для генной терапии

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 2, 2016
69
сов: путем делеции (мутации) основных вирусных генов, функ-
ции которых могут быть восполнены только в опухолевых, но не 
в нормальных клетках (делеционные мутанты), и путем регуля-
ции экспрессии основных вирусных генов за счет помещения их 
под ткане- или опухолеспецифичные транскрипционные регу-
ляторные элементы (транскрипционная регуляция). Препараты 
на основе онколитических вирусов разрабатывают с использова-
нием РНК- и ДНК-содержащих вирусов, таких как аденовирус, 
реовирус, вирус простого герпеса, поксвирус. Так, клинические 
испытания онколитических вирусов ONYX-015 и Н101 на основе 
мутантных аденовирусов с делецией в гене 
Е1В
и с делецией в ге-
нах 
Е1В
и 
Е3
соответственно, которые селективно реплицируют-
ся в опухолевых клетках с дефектным р53, показали безопасность 
и эффективность при интратуморальном введении в терапии 
ряда опухолей [32, 33]. В настоящее время проходят клиниче-
ские испытания препарата REOLYSIN («Oncolitic Biotech. Inc.», 
Канада), полученного на основе штамма Т3D реовируса человека. 
В этих исследованиях показана низкая токсичность при внутри-
опухолевом и внутривенном его введении в режиме монотерапии, 
а в сочетании с противоопухолевыми препаратами, такими как 
гемцитабин для рака поджелудочной железы и легкого, доцетак-
сел для рака мочевого пузыря, предстательной железы и легкого, 
паклитаксел с карбоплатином для меланомы, рака легкого и яич-
ников, показана высокая противоопухолевая эффективность [34].
Наиболее успешным онколитическим препаратом явля-
ется OncoVexGMCSF на основе вируса простого герпеса, кото-
рый проходит II/III фазы клинических испытаний для лечения 
меланомы, рака молочной железы, опухолей головы и шеи.
В геноме этого вируса сохранен ген тимидинкиназы для проведе-
ния GDEPT, но удалены обе копии ICP34.5 гена, отвечающего за 
вирусную репликацию в нормальных клетках, а в область ICP47 
встроен ген 
GM-CSF
. Продуцируемый GM-CSF привлекает ден-
дритные клетки (DC) и может стимулировать выброс цитотокси-
ческих Т-лимфоцитов [35].
Следует отметить, что современная стратегия развития им-
мунотерапии рака на фоне расширяющихся знаний о функци-
онировании иммунной системы и формировании иммунного 
ответа является главной предпосылкой для усовершенствова-
ния подходов к лечению с привлечением инновационных лекар-
ственных средств, созданных методами генной инженерии, таких 
как генные вакцины.
Исследования в этой области ведутся в трех направлениях: 
модификация опухолевых клеток для придания им большей им-
муногенности, введение генов опухолеассоциированных анти-
генов в дендритные клетки, геномодификация лимфоцитов для 
повышения цитотоксического ответа.
К настоящему моменту разработана «платформа», представ-
ляющая собой два рекомбинантных вектора: на основе поксви-
русов коровьей оспы (RV) для первичной вакцинации и птичьей 
оспы (RF) для ревакцинации с тремя костимуляторными моле-
кулами [В7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58), обозна-
чаемыми TRICOM] для повышения иммунного ответа [36—38]. 
Каждый из этих векторов может содержать трансген для одно-
го или нескольких опухолевых антигенов, например, таких как 
гены, кодирующие простатспецифический антиген (PSA), рако-
во-эмбриональный антиген (СЕА), мембранно-связанный му-
цин (MUC-1) и другие. Разработаны вакцины PROSTVAC (RV-, 
RF-PSA-TRICOM) для иммунотерапии рака предстательной 
железы [39, 40] и PANVAC (RV-, RF-СЕА-MUC1-TRICOM) для 
иммунотерапии рака молочной железы, прямой кишки, яични-
ков. Полученные на сегодняшний день результаты применения 
вакцин выглядят обнадеживающими в плане их переносимости. 
Однако в плане эффективности наблюдается лишь непродолжи-
тельная стабилизация процесса. Несмотря на это, синергизм им-
мунотерапии и химиотерапии, полученный в ряде клинических 
испытаний, является подтверждением целесообразности приме-
нения вакцин в сочетании с другими методами лечения [41].
Метод, известный как технология химерных антигенных 
рецепторов, или CAR-технология (от англ. chimeric antigen 
receptor), в настоящее время является одним из наиболее пер-
спективных и быстро развивающихся направлений в области 
иммунотерапии злокачественных новообразований [42]. Эта 
технология заключается в выделении из периферической крови 
пациента Т-лимфоцитов и их двухкомпонентной модификации 
в условиях 
ex vivo
: присоединение к их поверхности рецептора, 
распознающего экспрессируемый большинством лейкемических 
клеток белок CD19, и введение мощного внутриклеточного ме-
ханизма, запускающего активный рост и деление клеток в ответ 
на их взаимодействие с белком-мишенью. Такие генномодифи-
цированные Т-лимфоциты возвращают в кровоток пациента. 
Предварительные результаты исследований свидетельствуют о 
том, что этот подход позволяет получить хорошие результаты у 
2
/
3
пациентов, не ответивших на традиционные методы лечения 
[43—45].
Микроокружение опухоли играет важную роль в прогрес-
сии и метастазировании. Оно включает в себя строму с фибро-
бластами и эндотелиальными клетками сосудов. Вмешательство 
в эту микросреду также может привести к регрессии опухоли. 
Наиболее важной «точкой приложения» является ангиогенез.
В условиях опухолевого роста активируется выброс проангиоген-
ных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор 
роста (VЕGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Эти факторы 
стимулируют рост микрососудов вокруг опухоли с последующей 
прогрессией и метастазированием. Альтернативой терапии ре-
комбинантным (гуманизированным) моноклональным антите-
лом бевацизумаб, которое селективно связывает и ингибирует 

жүктеу/скачать 260,06 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: