Онкология. Журнал им. П. А. Герцена, 2, 2016



Pdf көрінісі
бет8/13
Дата26.12.2023
өлшемі260,06 Kb.
#144024
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   13
Байланысты:
Onkologia 2016 02 064

(табл. 5)
.
Представления о патогенезе злокачественных новообразова-
ний, в основе которого, в том числе, лежат активация онкогенов 
и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, позволяют 
искать пути подавления или восстановления функции этих генов.
К настоящему моменту известно более 24 генов-супрессо-
ров, среди них наиболее изученным является ген 
р53
, контро-
лирующий клеточный цикл и поврежденный в ≈50% опухолей 
человека [21]. Так, коррекционная замена мутантного гена 
p53
в 
опухолевых клетках геном дикого типа (не содержащим мутаций) 
с помощью методов генотерапии приводила к восстановлению 
функций белка p53 и инициации процессов, запускающих про-
граммированную гибель злокачественных клеток. Клинические 
испытания аденовирусного вектора Ad-p53 показали, что восста-
новление дикого типа 
р53
путем доставки гена при помощи де-
фектного по репликации Ad приводило к значительному проти-
воопухолевому эффекту на фоне низкой общей токсичности [22]. 
Более того, восстановление 
р53
сопровождалось увеличением 
чувствительности опухолевых клеток к химио- и радиотерапии 
[23].
Технология «молчащих» генов — одна из новейших техно-
логий в генотерапии рака, направлена на сайленсинг (silence — 
молчание) генов, отвечающих за рост и/или деление раковых 
клеток, так называемых онкогенов. «Заглушить» гены можно за 
счет адресной доставки малых интерферирующих двухцепочеч-
ных РНК (siRNA), которые блокируют экспрессию гена в резуль-
тате гомологичной рекомбинации (РНК-интерференция) [24, 
25]. Также малые РНК, образующие «шпильки» во вторичной 
структуре (shRNA), могут быть использованы для подавления 
экспрессии генов путем РНК-интерференции.
Направленная доставка siRNA была апробирована в кли-
нических испытаниях: CALAA-01 («Calando Pharmaceuticals») 
для пациентов с меланомой [26] и ALN-VSPOI («Alnylam 
Pharmaceuticals») для лечения рака печени и других солид-
ных опухолей [27]. Предварительные результаты исследования 
CALAA-01 и ALN-VSPOI показали безопасность и хорошую пе-
реносимость siRNA, что является подтверждением целесообраз-
ности продолжения испытаний для продвижения данного подхо-
да к лечению заболеваний онкологического профиля.
Одним из активно развивающихся направлений генной 
терапии рака является энзиматическая терапия (Gene-Directed 
Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT), основанная на запуске гибели 
опухолевых клеток за счет придания им способности превращать 
вводимый в организм препарат-предшественник в токсичный 
метаболит. Это достигается введением «суицидных» генов, коди-
рующих фермент вирусного или бактериального происхождения, 
который в клетках, где он экспрессируется, конвертирует свой 
субстрат, превращая его из нетоксичного пролекарства в токсич-
ный для клетки метаболит [28]. Наиболее изученными системами 
«суицидный» ген/пролекарство являются: ген тимидинкиназы 
вируса простого герпеса (
HSVtk
)/ганцикловир, ген цитозиндеза-
миназы (
CD
)/5-фторцитозин, цитохром P450 (
p450
)/циклофос-
фамид и другие [29]. Основная проблема, препятствующая при-
менению этой стратегии в клинической практике, — довольно 
низкая эффективность доставки терапевтических генов. Несмо-
тря на это, число проведенных клинических испытаний GDEPT 
растет с каждым годом [1]. Среди препаратов, предназначенных 
для GDEPT, можно выделить Sitimagene ceradenovec (Cerepro, 
«Ark Therapeutics Group Plc», Великобритания и Финляндия) 
на основе аденовирусного вектора со встроенным «суицидным» 
геном 
HSVtk
. Этот препарат прошел I/II фазы клинических ис-
пытаний (глиома), в которых показана безопасность внутриопу-
холевой доставки вирусной тимидинкиназы в глиальные клетки, 
при этом отмечена стабилизации процесса у пациентов [30, 31].
Генная терапия рака, направленная на разрушение опухо-
левых клеток, возможна с использованием вирусов, которые с 
помощью специальных генетических манипуляций становятся 
онколитическими, т.е. селективно воздействуют только на опу-
холевые клетки, вызывают лизис инфицированных клеток и по-
следующую трансдукцию окружающих опухолевых клеток, что 
в несколько раз увеличивает их терапевтический индекс. Суще-
ствуют две основные стратегии получения онколитических виру-


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   5   6   7   8   9   10   11   12   13




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет