(табл. 5) .
Представления о патогенезе злокачественных новообразова-
ний, в основе которого, в том числе, лежат активация онкогенов
и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, позволяют
искать пути подавления или восстановления функции этих генов.
К настоящему моменту известно более 24 генов-супрессо-
ров, среди них наиболее изученным является ген
р53 , контро-
лирующий клеточный цикл и поврежденный в ≈50% опухолей
человека [21]. Так, коррекционная замена мутантного гена
p53 в
опухолевых клетках геном дикого типа (не содержащим мутаций)
с помощью методов генотерапии приводила к восстановлению
функций белка p53 и инициации процессов, запускающих про-
граммированную гибель злокачественных клеток. Клинические
испытания аденовирусного вектора Ad-p53 показали, что восста-
новление дикого типа
р53 путем доставки гена при помощи де-
фектного по репликации Ad приводило к значительному проти-
воопухолевому эффекту на фоне низкой общей токсичности [22].
Более того, восстановление
р53 сопровождалось увеличением
чувствительности опухолевых клеток к химио- и радиотерапии
[23].
Технология «молчащих» генов — одна из новейших техно-
логий в генотерапии рака, направлена на сайленсинг (silence —
молчание) генов, отвечающих за рост и/или деление раковых
клеток, так называемых онкогенов. «Заглушить» гены можно за
счет адресной доставки малых интерферирующих двухцепочеч-
ных РНК (siRNA), которые блокируют экспрессию гена в резуль-
тате гомологичной рекомбинации (РНК-интерференция) [24,
25]. Также малые РНК, образующие «шпильки» во вторичной
структуре (shRNA), могут быть использованы для подавления
экспрессии генов путем РНК-интерференции.
Направленная доставка siRNA была апробирована в кли-
нических испытаниях: CALAA-01 («Calando Pharmaceuticals»)
для пациентов с меланомой [26] и ALN-VSPOI («Alnylam
Pharmaceuticals») для лечения рака печени и других солид-
ных опухолей [27]. Предварительные результаты исследования
CALAA-01 и ALN-VSPOI показали безопасность и хорошую пе-
реносимость siRNA, что является подтверждением целесообраз-
ности продолжения испытаний для продвижения данного подхо-
да к лечению заболеваний онкологического профиля.
Одним из активно развивающихся направлений генной
терапии рака является энзиматическая терапия (Gene-Directed
Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT), основанная на запуске гибели
опухолевых клеток за счет придания им способности превращать
вводимый в организм препарат-предшественник в токсичный
метаболит. Это достигается введением «суицидных» генов, коди-
рующих фермент вирусного или бактериального происхождения,
который в клетках, где он экспрессируется, конвертирует свой
субстрат, превращая его из нетоксичного пролекарства в токсич-
ный для клетки метаболит [28]. Наиболее изученными системами
«суицидный» ген/пролекарство являются: ген тимидинкиназы
вируса простого герпеса (
HSVtk )/ганцикловир, ген цитозиндеза-
миназы (
CD )/5-фторцитозин, цитохром P450 (
p450 )/циклофос-
фамид и другие [29]. Основная проблема, препятствующая при-
менению этой стратегии в клинической практике, — довольно
низкая эффективность доставки терапевтических генов. Несмо-
тря на это, число проведенных клинических испытаний GDEPT
растет с каждым годом [1]. Среди препаратов, предназначенных
для GDEPT, можно выделить Sitimagene ceradenovec (Cerepro,
«Ark Therapeutics Group Plc», Великобритания и Финляндия)
на основе аденовирусного вектора со встроенным «суицидным»
геном
HSVtk . Этот препарат прошел I/II фазы клинических ис-
пытаний (глиома), в которых показана безопасность внутриопу-
холевой доставки вирусной тимидинкиназы в глиальные клетки,
при этом отмечена стабилизации процесса у пациентов [30, 31].
Генная терапия рака, направленная на разрушение опухо-
левых клеток, возможна с использованием вирусов, которые с
помощью специальных генетических манипуляций становятся
онколитическими, т.е. селективно воздействуют только на опу-
холевые клетки, вызывают лизис инфицированных клеток и по-
следующую трансдукцию окружающих опухолевых клеток, что
в несколько раз увеличивает их терапевтический индекс. Суще-
ствуют две основные стратегии получения онколитических виру-