Ақпараттық-дидактикалық блок
Мартин-Белл (МБС) немесе сынғыш X-хромосомасы синдромы (OMIM:309550, 309548)
жүктеу/скачать 283,44 Kb. Pdf көрінісі
|
акпарат блок
| Мартин-Белл (МБС) немесе сынғыш X-хромосомасы синдромы (OMIM:309550, 309548)
Сынғыш X-хромосомасы синдромы – ер адамдарда ақыл-ой кемдігімен қоса жүретін кең тараған синдром. Популяциялық жиілігі 100000 ер кісілкрге шаққанда 16- 25 арасында кездеседі. Іс жүзінде барлық науқастарда (99 %) 17 экзоннан тұратын FMR1 генінің бірінші экзонының кодтамайтын бөлігінде ЦГГ- үшнуклеотидті қайталау санының ұлғаюынан дамитын мутациялар анықталады. FMR1 гені X-хромосомада (Xq27.3) орналасқан. Мутацияның пайда болу үдерісі екі сатыда жүреді: бірінші сатысында (премутация)- қайталаулар саны популяциядағы шектік деңгейге дейін – 56 және одан көп қайталауларға дейін көбейеді. Одан ары қайталаулар саны 200, одан да көпке артуы, толық мутацияға алып келеді. Премутацияны тасымалдаушы әйелдерде ауру бала туу қатері өте жоғары болады, өйткені МБС премутацияның толық мутацияға өтуі тек оогенез үдерісінде жүреді, тринуклеотидты қайталаулар саны қыздарына қарағанда, ұлдарында айтарлықтай жоғары болады. FMR1 генінде үшнуклеотидты қайталаулар экспансиясының себебі қазірге дейін белгісіз. ҮНҚ экспансиясының механизмдерінің бірнеше болжамы бар: 1) тең емес кроссинговер; б) FMR1 гені бар локустың X-хромосомасында аномальды рекомбинациясы; в) қалыпты жағдайда қайталау тізбектерін бөлетін гомологты емес АГГ- триплеттерді жоғалту.ЦГГ-қайталаулар шектік деңгейден жоғарлауы CpG аралшықтарына жақын аймақта жүреді, бұл геннің CpG аралшықтарына бай реттеуші бөлігінің барлық нуклеотидтерінің жоғары метилденуіне, ал ол промотор белсенділігінің басылып, геннің транскрипциясының тоқтауына алып келеді. Сонымен, ауру патогенезінде маңызды роль атқарады: 1) бірінші экзонда үшнукелотидті ЦГГ- қайталау экспансиясы; 2) осы геннің CpG аралшығының шамадан тыс метилденуі; 3) геннің ақуыз өнімінің экспрессиясының басылуы. Аурудың патогенезінде маңызды роль геннің шамадан тыс метилденуіне беріледі. Мартин-Белл синдромы жартылай локустылығы және жартылай аллельдігіне байланысты генетикалық гетерогендікпен сипатталады. FMR1 генінің нүктелі мутациялары және делецияларымен байланысты аурудың полилаллельді нұсқалары сипатталған. Кейбір науқастарда FMR1 сынғыш сайтынан 1,5-2 млн. ж.н. және 500 мың жұп нуклеотидтер қашықтықта орналасқан екі сынғыш сайттарда (гендерде) мутациялар анықталады. FRAXE мен FRAXF деп аталатын екі гендегі мутациялар CpG аралшықтарының метилденуімен ЦГГ және ГГГ -қайталаулардың экспансиясымен сипатталады. Аурудың классикалық түрінен айырмашылығы бұл жағдайдағы мутацияларда үшнуклеотидтік қайталаулар санының артуы оогенезде де, сперматогенезде де жүреді. FMR1 геніндегі мутациялар челнок қызметін атқаратын FMR1 нуклеоцитоплазмалық ақуыздың (от англ. fragile mental retardation) болмауына алып келеді. Бұл ақуыз рибосомаларда трансляция үдерісін іске асыруға қажет кешенді түзуге қатысады. МБС клиникалық белгілері: 1) олигофрения (науқастардың IQ 30-50 құрайды); 2) дисморфиялар (прогнатизм, қалқан құлақтық); 3) жыныстық жетілу кезінде анықталатын макроорхидизм. МБС толық түрі тек 60 % науқастарда кездеседі; 10 % - ақыл-ой кемдігі; қалғанында белгілердің әртүрлі үйлесімдері кездеседі. 80% науқастарда жүректің митральды клапаынының пролапсы білінеді. Аурудың тұқым қуалау типі Х-тіркесті доминанттылыққа жақын, алайда Шерман пародоксі деп аталатын айырықша ерекшілігі бар. Аурудың ақыл- ой кемдігі түріндегі негізгі клиникалық белгісінің дамуы науқастың шежіредегі орнына байланысты болады. Шежіре мүшелерін ДНҚ молекулалық-генетикалық талдауда FMR1 геніндегі премутацияны тасмалдаушы I 1 және ол (II 2 и II 4) екі қызына береді. Тасымалдаушы-әйелдердің дені сау, бірақ МБС ауыратын бала (ұл, қыз) туу қатері жоғары болады. Балаларда аурудың дамуы тасмалдаушы-әйелде, премутацияны толық мутацияға өткізуіне алып келетін, гаметогенез үдерісінде FMR1 генінде ЦГГ-қайталаулар саны шектік деңгейге дейін жоғарлауына байланысты болады. Синдром тек 50 % ауру әйелдерде ақыл-ой кемдігі болуымен сипатталады, бұл аталық және аналық текті Х- хромосоманың баланссыз лайонизациясы (инактивациясы) феноменімен байланысты. Сонымен бірге, толық мутациясы бар 20% ер кісілерде аурудың клиникалық белгілері болмайды. Зерттеудің молекулалық-генетикалық түрі дамығанша ауруды диагностикалау цитогенетикалық зерттеу әдістеріне негізделген. Науқастың жасушаларын фолват жетіспейтін ортада өсіру Х хромосоманың ұзын иінінің 27 сегементінде «сынғыш» феноменін анықтайды. Қазіргі кездегі молекулалық-генетикалық талдау әдістері таңдамалы ПТР талдауда FRAXA, FRAXE, FRAXF гендерінің жанындағы CpG аралшықтарының метилденуін анықтауға мүмкіндік береді. Кейбір жағдайдарда CpG- аралшықтары және үшнуклеотидті қайталау экспансиясын анықтау үшін ДНҚ үлгісін алдымен EсоR1 рестриктазасымен, содан соң метилдеуге сезімтал рестриктазасымен өңдейді. Бұл тәсіл науқастарда 98 % жағдайда синдромды дәл анықтайды. Тағы бір әдіс иммунохимиялық әдіспен науқас ұлпаларынан FMR1 генінің ақуыздық өнімі деңгейін анықтауға негізделген. ДНҚ талдаудың молекулалық-генетикалық әдістері синромға диагноз қоюдан басқа, ауру кездесетін жанұяларда сау туыстарының арасында премутация тасымалдаушыларды анықтау жолымен ауруды тиімді алдын алу шарларын жүзеге асыруға мүмкіндік береді. жүктеу/скачать 283,44 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|