Утверждены

41 
частотой исследований. Если значимое изменение происходит в течение 
первых трех месяцев, продолжение исследования лекарственного 
препарата в 6-месячном исследовании не требуется. 
3.30. Лекарственные препараты, подлежащие хранению в 
морозильной камере. 
Для лекарственных препаратов, подлежащих хранению в 
морозильной камере, условия проведения исследований приведены в 
таблице 3.5. 
Таблица 3.5 – Условия исследований лекарственных препаратов, 
подлежащих хранению в морозильной камере 
Исследование 
Условия 
исследований 
(температура) 
Минимальная продолжительность 
исследования стабильности на момент 
подачи заявления о регистрации, месяцы 
Долгосрочное 
(-20 ± 5) °С 
12 
Срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению 
в морозильнике, устанавливается на основании данных в реальном 
времени, полученных по результатам хранения в долгосрочных 
условиях. В отсутствие результатов исследования в условиях 
ускоренного хранения лекарственных препаратов, подлежащих 
хранению в морозильнике, в целях изучения влияния кратковременных 
отклонений за пределы предлагаемых условий хранения следует 
изучить одну серию при повышенной температуре (например, при 
5

3 

С или 25

2 

С) в течение необходимой продолжительности 
времени. 
3.31. Лекарственные препараты, подлежащие хранению при 
температуре ниже минус 20 °С. 
Лекарственные 
препараты, 
подлежащие 
хранению 
при 
температуре ниже -20 

С, необходимо рассматривать в индивидуальном 
порядке. 

42 
Обязательство по стабильности 
3.32. Если в регистрационном досье представлены данные 
долгосрочной стабильности трех промышленных серий, охватывающие 
предлагаемый срок годности (срок хранения), то обязательство по 
стабильности не требуется.
3.33. Если имеющиеся данные о долгосрочной стабильности 
первичных серий не охватывают весь предлагаемый срок годности, 
одобренный по результатам регистрации, с целью однозначного 
определения такого периода необходимо принять обязательство о 
продолжении 
исследований 
стабильности 
после 
получения 
регистрационного удостоверения. 
Должно быть принято одно из следующих обязательств: 
i) 
если в досье содержатся данные о стабильности, по меньшей 
мере, трех промышленных серий, следует принять обязательство о 
продолжении 
долгосрочных 
исследований 
в 
течение 
всего 
предлагаемого срока годности и 6-месячных исследований ускоренного 
хранения; 
ii) 
если в досье содержатся данные о стабильности, по меньшей 
мере, трех промышленных серий, в целях доведения общего числа 
серий до, по меньшей мере, трех следует принять обязательства о 
продолжении 
долгосрочных 
исследований 
в 
течение 
всего 
предлагаемого срока годности и 6-месячных исследований ускоренного 
хранения, а также о включении дополнительных промышленных серий 
в исследования долгосрочной стабильности в течение предлагаемого 
срока годности и 6-месячные исследования ускоренного хранения; 

43 
iii) если данные о стабильности промышленных серий в досье 
отсутствуют, следует принять обязательство о включении первых трех 
промышленных серий в исследования долгосрочной стабильности в 
течение предлагаемого срока годности и 6-месячные исследования 
ускоренного хранения.
Протокол долгосрочного исследования стабильности при взятии 
обязательств по стабильности должен быть таким же, как и для 
первичных серий, если научно не обоснован другой подход. 
Если необходимость проведения промежуточного исследования 
вызвана значимым изменением в условиях ускоренного хранения 
первичных серий, то изучение серий в соответствии с принятыми 
обязательствами допускается проводить в условиях промежуточного 
или ускоренного хранения. Однако если в сериях, по которым взяты 
обязательства, в условиях ускоренного хранения обнаруживается 
значимое изменение, необходимо также провести исследование в 
условиях промежуточного хранения. 
Оценка данных 
3.34. Для представления и оценки информации по стабильности 
должен быть использован систематизированный подход, охватывающий 
результаты исследований физических, химических, биологических и 
микробиологических свойств, включая специфические характеристики 
для определенных лекарственных форм (например, скорости 
растворения для твердых лекарственных форм).
3.35. 
Результаты 
исследования 
стабильности 
позволяют 
установить, основываясь на анализе, по меньшей мере, трех серий 
лекарственного препарата, срок годности (срок хранения) и 

44 
рекомендации по хранению, которые будут указаны в информации о 
лекарственном препарате, применимые для всех будущих серий 
лекарственного препарата, производимых при одинаковых условиях. 
Степень вариабельности отдельных серий должна обеспечивать 
уверенность в том, что будущие промышленные серии будут 
соответствовать спецификации на протяжении всего срока годности 
(срока хранения). 
Если данные указывают на незначительную деградацию и такую 
небольшую вариабельность, и предложенный срок годности (срок 
хранения) будет подтвержден, в этом случае нет необходимости в 
проведении статистической обработки данных. Достаточно представить 
полное обоснование отсутствия такой обработки. 
3.36. Предварительный срок годности (срок хранения) 24 месяца 
может быть установлен, если соблюдены следующие условия: 
i) 
известно, что АФC, из которой изготовлен лекарственный 
препарат, стабильна; 
ii) 
проведены 
исследования 
стабильности 
в 
условиях, 
описанных в пп. 3.13 – 3.31, за время исследований не произошло 
никаких «значительных изменений»; 
iii) 
имеются 
дополнительные 
данные, 
подтверждающие 
стабильность лекарственного препарата такого же состава, который 
имеет срок хранения 24 месяца и более; 
iv) 
производитель 
обязуется 
проводить 
долгосрочные 
исследования на протяжении предполагаемого срока годности (срока 
хранения) и предоставлять полученные результаты уполномоченному 
органу государства-члена. 

45 
3.37. Подход к анализу данных количественного признака, 
который, предположительно, изменяется во времени, заключается в 
определении момента времени, при котором 95 %-ный односторонний 
доверительный предел для усредненной кривой пересекает критерий 
приемлемости. Если по результатам анализа от серии к серии 
обнаруживается 
низкая 
вариабельность, 
то 
предпочтительно 
объединить данные в одну единую оценку (с целью получения одного 
значения). Это можно осуществить путем предварительного 
применения соответствующих статистических тестов (например, p-
значение для уровня значимости отбраковки 

0,25) к наклонам линий 
регрессии и точек пересечения нулевого момента времени отдельными 
сериями. Если объединение данных нескольких серий неприемлемо, то 
полный срок годности определяется на основании минимального 
времени, в течение которого серия удовлетворяет критериям 
приемлемости. 
3.38. Необходимость преобразования данных в целях проведения 
линейного 
регрессионного 
анализа 
зависит 
от 
характера 
закономерности деградации. Обычно такую закономерность описывают 
на арифметической или логарифмической шкале в виде линейной, 
квадратической или кубической функции. В целях оценки степени 
согласия данных всех серий и объединенных серий (если применимо) с 
предполагаемой линией или кривой деградации необходимо 
использовать статистические методы..
3.39. При обосновании в ходе процедуры регистрации в целях 
увеличения срока годности допускается некоторая экстраполяция сверх 
данных в реальном времени, полученных по результатам хранения в 
долгосрочных условиях. Обоснование должно основываться на 

46 
сведениях о механизме деградации, результатах исследований в 
условиях ускоренного хранения, степени согласия данных с выбранной 
математической моделью, размере серии, наличии вспомогательных 
данных о стабильности и т.д. Вместе с тем, такая экстраполяция 
подразумевает, что подобная закономерность деградации будет 
наблюдаться и далее (вне полученных данных). 
3.40. Каждая оценка должна включать в себя не только 
количественное определение, но и содержание продуктов деградации и 
прочие показатели качества. В соответствующих случаях следует 
уделить внимание повторной оценке правильности материального 
баланса, различным закономерностям стабильности и деградации.
3.41. Дополнительная информация об оценке данных о 
стабильности приведена в разделе 8. 
Формулировки (информация) о лекарственном препарате 
3.42. Описание условий хранения в целях внесения в информацию 
о препарате необходимо осуществлять в соответствии с Требованиями к 
маркировке лекарственных средств для медицинского применения и 
ветеринарных лекарственных средств, утвержденными решением 
Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 
76 и Требованиями к инструкции по медицинскому применению 
лекарственных препаратов и общей характеристике лекарственных 
препаратов для медицинского применения, утвержденными решением 
Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года № 
88. В основу такого указания должна быть положена оценка 
стабильности лекарственного препарата. При необходимости следует 
дать специальные инструкции, особенно в отношении лекарственных 

47 
препаратов, которые не выдерживают замораживания. Следует избегать 
терминов типа «условия окружающей среды» или «комнатная 
температура». 
Сведения о сроке годности должны напрямую зависеть от 
экспериментально подтвержденной стабильности лекарственного 
препарата. На маркировке контейнера необходимо указывать дату 
истечения срока годности. 
Стабильность лекарственных препаратов, готовых к применению 
3.43. Цель исследования готовых к применению лекарственных 
препаратов на стабильность (если применимо) — установление срока, в 
течение которого после вскрытия контейнера многодозового 
лекарственного препарата, его качество соответствует спецификации, и 
его допускается применять по назначению. 
Положения настоящего раздела применимы к лекарственным 
препаратам в многодозовых упаковках, которые после нарушения 
целостности укупорочной системы, в силу своего физического 
состояния и химического состава, вследствие многократного открытия и 
закрытия, могут представлять риск для их содержимого с точки зрения 
микробной контаминации, пролиферации и (или) физико-химической 
деградации. 
3.44. В регистрационное досье многодозового лекарственного 
препарата 
необходимо 
включить 
данные 
о 
стабильности, 
подтверждающие срок годности готового к применению лекарственного 
препарата, или указать причины отсутствия таких данных. Это 
обоснование может основываться на результатах экспериментальных 
исследований. 

48 
3.45. Исследования следует проводить как минимум на двух 
сериях, по меньшей мере, опытно-промышленных. По меньшей мере, 
одна серия должна быть с истекающим сроком годности. Если 
результаты таких исследований отсутствуют, следует провести 
исследования одной серии в конечной точке контроля при тех 
исследованиях стабильности, результаты которых представляются в 
регистрационном досье. Следует указать номер каждой серии, ее размер 
и дату производства. Тип упаковки и укупорки такого лекарственного 
препарата, а также медицинского изделия (при его наличии) должны 
быть идентичны таковым, предлагаемым для продажи. 
Если препарат будет представлен более чем одной вместимостью 
контейнера или в различных дозировках, то исследование стабильности 
готового к применению лекарственного препарата необходимо 
осуществлять с той из них, которая подвержена наибольшим 
изменениям. Следует всегда обосновывать выбор испытуемого 
лекарственного препарата. 
3.46. Исследование, по возможности, необходимо спланировать 
таким образом, чтобы оно имитировало реальные условия применения, 
учитывая номинальный объем контейнера и необходимость 
предварительного разведения/восстановления. Через определенные 
интервалы времени, схожие с реальными, необходимо извлекать 
соответствующий объем, используя метод, описанный в информации о 
препарате. Отбор проб необходимо осуществлять в нормальных 
условиях окружающей среды. 
В течение предлагаемого срока годности препарата, готового к 
применению, необходимо испытать подверженные изменению при 
хранении 
физические, 
химические, 
биологические 
и 

49 
микробиологические свойства. Исследование, по возможности, 
необходимо проводить в промежуточные и последнюю временные 
точки предлагаемого срока годности препарата, готового к применению, 
используя остаток препарата в контейнере. 
3.47. Во время исследований лекарственный препарат следует 
хранить в условиях, указанных в информации о лекарственном 
препарате (общей характеристике лекарственного препарата и листке-
вкладыше). 
Необходимо контролировать соответствующие физические, 
химические и микробиологические свойства лекарственного препарата, 
подверженные изменению при применении. Испытуемые показатели 
качества должны соответствовать лекарственной форме, однако, ниже 
представлены примерные показатели качества, которые могут 
подлежать исследованию: 
Физические: 
цвет, прозрачность, целостность укупорки, 
механические включения, размер частиц 
Химические: 
количественное определение 
фармацевтической(их) субстанции(й), 
содержание противомикробного консерванта, 
антиоксиданта, продуктов деградации, pH 
Микробиологические: общее число жизнеспособных организмов (total 
viable count), стерильность 
Аналитические методики, используемые в исследования, должны 
быть 
валидированы. 
Необходимо 
использовать 
методики, 
свидетельствующие о стабильности. 
Результаты исследований оформляют в виде таблиц или графиков.
Необходимо 
представить 
полученные 
по 
результатам 
исследования выводы. В случае аномальных результатов (выходящих за 
пределы спецификации) следует объяснить их наличие. 

50 
При необходимости и обоснованности следует представить 
спецификацию на срок годности препарата, готового к применению. 
Для определения необходимости указания срока годности 
препарата, готового к применению и дополнительных условий 
хранения, следует использовать данные о стабильности препарата, 
готового к применению. 
3.48. Период применения лекарственного препарата следует 
указывать в маркировке. Кроме того, необходимо предусмотреть место 
(если позволяет ее размер) для указания потребителем даты первого 
вскрытия упаковки или даты, до которой допускается применение 
лекарственного препарата после вскрытия упаковки. 
Период применения лекарственного препарата и рекомендации по 
хранению лекарственного препарата во время применения (если они 
необходимы) 
следует 
указывать 
в 
общей 
характеристике 
лекарственного препарата, инструкции по медицинскому применения и 
в тексте маркировки вторичной упаковки. 
Максимальный период применения стерильных лекарственных 
препаратов
3.49. Положения настоящего раздела распространяются на 
стерильные лекарственные препараты для медицинского применения, за 
исключением 
радиофармацевтических 
и 
приготовляемых 
или 
модифицируемых ex temporo.
Заявителю следует учитывать рекомендации Фармакопеи ЕАЭС 
относительно сроков и условий хранения отдельных категорий 
стерильных лекарственных препаратов после первого вскрытия 
упаковки. 

51 
В настоящем разделе рассматривается срок между вскрытием 
контейнера препарата и временем его введения пациенту, 
продолжительность введения как таковая не учитывается. 
3.50. Поскольку предугадать все возможные условия, при которых 
препарат будут вскрывать, разводить, восстанавливать, хранить и т.д. 
затруднительно, пользователь несет ответственность за поддержание 
качества препарата, вводимого пациенту. В целях содействия 
пользователю заявитель обязан провести необходимые исследования и 
указать соответствующие сведения в информации для пользователя 
(например, общей характеристике лекарственного препарата, листке-
вкладыше, маркировке) в соответствии с примерами, указанными ниже 
в таблице 3.6. 
Таблица 3.6 – Примеры предоставления информации о максимальном 
периоде применения стерильных лекарственных препаратов для 
медицинского применения после первого вскрытия упаковки или после 
подготовки к применению 
Стерильные лекарственные 
препараты без консерванта: 
Примеры предоставления информации 
Общие указания 
Химическая и физическая стабильность готового к 
применению препарата подтверждена в течение x 
часов/дней при y 

С. 
С микробиологической точки зрения, если метод 
вскрытия/восстановления/разведения не препятствует 
микробной контаминации, препарат подлежит 
немедленному применению. 
Если препарат не введен немедленно, хранение готового к 
применению препарата и обеспечение условий является 
обязанностью пользователя. 
Инфузионные или 
инъекционные
Химическая и физическая стабильность готового к 
применению препарата подтверждена в течение x 
часов/дней при y 

С. 
С микробиологической точки зрения препарат подлежит 
немедленному применению. Если препарат не введен 
немедленно, хранение готового к применению препарата 
и 
обеспечение 
условий 
до 
введения 
является 
обязанностью пользователя и, в целом, не должно 
превышать 24 часов при температуре 2–8 

С, если 
восстановление/разведение и т.д. не осуществлялось в 

52 
проверенных и валидированных асептических условиях. 
Консервантные препараты 
на водной основе (включая 
противомикробные 
консерванты и 
самоконсервируемые 
препараты) 
Безводные препараты 
(например, масляные) 
Химическая и физическая стабильность готового к 
применению препарата подтверждена в течение x 
часов/дней при y 

С. 
С микробиологической точки зрения после вскрытия 
препарат допускается хранить не более чем z дней при 
температуре t 

С. Иные условия и продолжительность 
хранения являются ответственностью заявителя. 
Заявитель обязан обосновать значения z и t в индивидуальном порядке; 
z не должно, в целом, превышать 28 дней. 
Продолжение исследований стабильности после регистрации 
3.51. Исследование стабильности лекарственного препарата 
продолжается после его регистрации. Программа продолжения 
исследований должна обеспечивать выявление всех изменений 
стабильности (например, изменение количества продуктов деградации 
или изменение скорости растворения), обусловленных изменением 
системы упаковки-укупорки, в которой лекарственный препарат 
реализуется, наблюдение за стабильностью лекарственного препарата 
на протяжении всего срока годности (срока хранения) и подтверждать, 
что все дальнейшие серии лекарственного препарата будут 
соответствовать спецификации при соблюдении условий хранения, 
указанных в информации о лекарственном препарате. 
3.52. Если нерасфасованный лекарственный препарат долго 
хранится перед упаковкой и (или) перед доставкой от места 
производства до места упаковки, необходимо изучить влияние этого 
фактора на стабильность упакованного лекарственного препарата. Если 
такие исследования не предусмотрены, то единичного исследования при 
продолжении исследований стабильности может быть достаточно. 

53 
Такие же исследования проводятся и для промежуточных продуктов, 
которые хранятся и используются на протяжении длительного периода.
3.53. Программа продолжения исследований стабильности должна 
быть описана в протоколе и результаты должны быть представлены в 
отчете. 
Протокол программы продолжения исследований стабильности 
должен охватывать весь срок хранения и включать следующие 
параметры, (но не ограничиваться только ими): 
i) размеры серий и их номера для каждой дозировки, если 
применимо; 
ii) соответствующие физические, химические и биологические 
аналитические методики; 
iii) критерии приемлемости; 
iv) ссылки на аналитические методики; 
v) описание системы упаковки-укупорки; 
vi) частоту исследований; 
vii) описание условий исследований (стандартные условия для 
долгосрочных исследований, как описано в настоящих Требованиях, и 
согласующиеся с указаниями по условиям хранения в информации о 
лекарственном препарате); 
viii) 
другие 
подходящие 
параметры, 
специфичные 
для 
лекарственного препарата. 
Протокол программы продолжения исследований стабильности 
может 
отличаться 
от 
первоначального, 
представленного 
в 
регистрационном досье, если это обоснованно и отражено в протоколе.
3.54. Число серий и частота исследований должны обеспечивать 
получение достаточного количества данных, необходимых для анализа. 

54 
Если не обосновано иное, в течение года минимум одна серия 
лекарственного препарата каждой дозировки и в каждой первичной 
упаковке, если это существенно, должна быть включена в программу 
изучения стабильности (за исключением случая, если ни одна серия не 
была произведена за год). Могут применяться выбор крайних вариантов 
и матричное планирование, если это научно обосновано в протоколе. 
3.55. В определенных случаях в программу продолжения 
исследований стабильности следует включать дополнительные серии. 
Например, текущие исследования стабильности необходимо проводить, 
если происходит «значительное изменение» или значимое отклонение в 
процессе производства или в системе упаковки. Каждая переработка, 
повторная 
обработка, 
регенерация 
(восстановление) 
подлежит 
расследованию. Дополнительно следует руководствоваться разделом 9. 
3.56. Все результаты исследований, не 
соответствующие 
спецификации, или нетипичные тенденции подлежат расследованию. 
Каждое подтвержденное «значительное изменение», результаты 
исследований, не соответствующие спецификации, и нетипичные 
тенденции необходимо немедленно доводить до производителя 
лекарственного препарата. Возможные воздействия на серии при 
продаже 
должны 
рассматриваться 
при 
консультации 
с 
соответствующим производителем и уполномоченным органом 
государства-члена. 
Полученные данные и предварительные выводы по программе 
необходимо проанализировать, документировать и сохранить. 

55 
4. Исследования новых активных фармацевтических субстанций и 
лекарственных препаратов на фотостабильность 
Общие положения 
4.1. Исследования на фотостабильность являются неотъемлемой 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: