Таблица. Частота возникновения рецидивов у больных РЯ в зависимости от  нали-

дифференцировки: от доброкачественных - до низкодифференцированных злокачественных. 
А полученные нами выше данные указывают на то, что прогноз заболевания РЯ всех степе-
ней дифференцировки хуже при наличии эпигенетических нарушений гена RASSF. В целом 
тенденции, отмеченные нами при меньших стадиях РЯ сохранились и при IVст. заболевания. 
Таким образом, проведенные авторами исследования показали четкую связь  результатов 
лечения с распространенностью процесса и наличием метилирования генов RASSF и  GST. 
Причем более четкая закономерность между анализируемыми показателями нами отмечена у 
больных с II, III  и IV ст. заболевания и эта закономерность заключается в повышении часто-
ты возникновения рецидивов  в случае наличия у больных РЯ метилирования исследуемых 
генов. Полученные данные можно объяснить как связью опухолевого процесса  с метилиро-
вания генов RASSF  и   GST с  биологическими свойствами,  то  есть  нарушение  функции ге-
нов ухудшает эти свойства, что подтверждено нами морфологически. Соответственно более 
агрессивные свойства опухолей, выявленные морфологически, подтверждается и  клиниче-
ски в виде более частого возникновения рецидивов. И только у больных  I ст. РЯ не удалось 
проследить закономерностей течения карциномы от наличия эпигенетических нарушений ис-
следуемых генов, что связано с небольшим количеством больных и малой частотой рециди-
вирования заболевания, в частности за наблюдаемый нами период.
Таким образом, у больных раком яичников II-IV ст  частота рецидивирования заболева-
ния достоверно зависит от наличия метилирования гена RASSF; метилирование гена GST 
является достоверно отрицательным прогностическим фактором для больных раком яични-
ков II-III ст.; диагностирование у больных раком яичников эпигенетических нарушений ге-
нов RASSF и  GST требует более радикальных подходов к лечению и активному выявлению 
ранних рецидивов.
ЛИТЕРАТУРА
1.  Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. – М.: Медицина, 1973. – 248 с.
2.  Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников // Практ. 
онкол. – 2000. – №4. – С. 7-13  
3.  Абраменко И.В., Фильченков А.А. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических за-
болеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии // Вопр. онкол. – 2003. – Т. 49,  №1. – С. 21-30
4.  Lakour S., Hammann A., Wotawa A. et. al. Anticancer agents sensitize tumor cels to TNF-related apop-
tosis-inducing ligand-mediated caspase-8 activation and apoptosis // Cancer Res. –2001. -Vol. 61. – P. 
1645-1651
5.  Yamasaki F., Tokunaga O., Sugimori H. Apoptotic index in ovarian carcinoma: correlation with clinico-
pathologic factors and prognosis. Gynecol Oncol. –  1997. -Vol. 66. – № 3. – P. 439–448 
6.  McCluskey Li., Dubeau L. Biology of Ovarian Cancer. Current Opinions in Oncology. – 2007. – № 9. – P. 
465-470
232
2012, №3(71) Астана медициналық журналы  

© Г.Ж.Удербаева, 2012
Г.Ж. Удербаева 
ГККП «Онкологический диспансер» . Астана
ЕМДЕУДІҢ НƏТИЖЕСІНЕ БАЙЛАНЫСТЫ  ЖАТЫР МОЙНЫНЫҢ ОБЫРЫ 
БАР НАУҚАСТРАДЫҢ АПАПТОЗ КӨРСЕТКІШІ
Г.Ж.Удербаева 
Жатыр  мойнының  обыры  I-III  (Т
1В
N
0
M
0
-Т
3
N
0
M
0
)  сатысы  ауруы  бар    58  науқасардың 
гистлогиялық  құрылымына,  ісіктің  таралуына    жəне  емдеудің  нəтижесіне  байланы-
сты  ісітеріндегі  спонтанды  апаттоз  (АИ)  зерттелді.      Емнің    тиімділігін  бағалау  бірлігі- 
ремиссияның ұзақтығы 24 айдан кем немесе артық болуы есептелді. Жалпақ клеткалы обы-
ры  бар  науқастардағы  спонтанды  апаптоздың    көрсеткішінің    төмендігі,  аурыдың  қолайлы  
ағымының бірлігі болып табылады.
AN INDICATOR OF APOPTOSIS IN PATIENTS SUFFERED FROM CANCER OF 
UTERINE CERVIX DEPENDING ON RESULTS OF TREATMENT
G. Uderbayeva
 58 patients with CUC I-III (Т
1В
N
0
M
0
-Т
3
N
0
M
0
) stages were investigated on indicators of spon-
taneous  apoptosis  (AI)  depending  on  histologic  structure  of  tumor,  degree  of  dissemination  and 
effi ciency of treatment. The criteria of effi ciency was duration of remission more and less than 24 
months. Patients with fl at cellular carcinoma have less indicators of spontaneus apoptosis and this is 
criteria of better prognosis.
Н
есмотря на значительные успехи,  достигнутые в последние годы в изучении этиоло-
гии и патогенеза 
рака шейки матки (РШМ), эта локализация рака все  еще оста-
ется  одной  из  наиболее  распространенных  форм  новообразований,  занимая  7-е  место  сре-
ди всех  злокачественных  опухолей  и  4-е  место среди  раков у  женщин [1, 2].  Решение этой 
проблемы связывают с двумя  направлениями  исследований – профилактикой заболевания 
и повышением  результатов  лечения.  Важную  роль  в  этом  исследовании отводят  апоптозу  - 
естественной  запрограммированной  биологической  смерти  клетки  [3,  4].  Апоптоз является 
универсальным  физиологическим  процессом,  который  в  комплексе  с  клеточной  дифферен-
цировкой и пролиферацией поддерживает гомеостаз на тканевом и соматическом уровнях [5, 
6, 7].
В  настоящее  время  установлено,  что  опухолевые  клетки  при  воздействии  терапевтиче-
ских факторов (в частности лучевой и химиотерапии) обладают способностью к гибели по-
средством апоптоза [8, 9]. При РШМ актуальным является поиск дополнительных критериев, 
позволяющих прогнозировать течение заболевания, что позволит проводить своевременную 
коррекцию в лечении и повысит ее эффективность. Для решения этого вопроса перспектив-
ным считается изучение апоптотического индекса (АИ) и определение его связи с эффектив-
ностью лечения [2, 10, 11].
Целью  исследования являлось  оценить длительность ремиссии у больных РШМ в зависи-
мости от показателя апоптоза в первичной опухоли и ее гистологической структуры.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 
Обследовано  58  больных  РШМ  I-III  (Т
1В
N
0
M
0
-Т
3
N
0
M
0
)  стадий  заболевания,  у  которых  в 
опухоли изучили показатель спонтанного апоптоза (АИ) в зависимости от гистологической 
структуры новообразования, распространенности процесса и эффективности лечения. Кри-
терием оценки эффективности лечения больных была длительность ремиссии более и менее 
2012, №3(71) Астана медициналық журналы  
233

24 мес. Больные РШМ стадии Т
2А
–Т
3В
N
0
M
0
: 22 (26,1%) больных получили сочетанно-лучевое 
лечение,  21  (24,9%)  -  дополнялась  химиотерапией.  Лучевую  терапию  проводили  больным 
РШМ  Т
1B 
–  Т
3В
N
0
M
0 
стадии,  до  получения  суммарных  очаговых  доз,  в  зависимости  от  ста-
дии, в точке А – 75-90 Гр, в точке В – 45-55 Гр. При химиолучевом лечении ПХТ начинали 
проводить  одновременно  с  началом  лучевого  лечения  по  схеме:  цисплатин  –  75  мг/м
2   
(в/в 
капельно); 5-фторурацил – 1000 мг/м
2  
(в/в). Все больные имели эпителиальную морфологи-
ческую структуру опухолей, а возраст больных колебался от 22 до 53 лет, составляя в среднем 
37,4±3,1 года.
Для выявления апоптотических клеток в опухоли проводили забор материала путем жест-
кого соскоба ложечкой Фолькманна с поверхности шейки матки или опухоли, материал рав-
номерно распределяли на 3-4 предметных стекла. Мазки фиксировали 4% параформальдеги-
дом, окрашивали в течение 5 мин красителем пропидий йодид (разведение 5 мг/мл) при ком-
натной  температуре.  С  помощью  флюоресцентного  микроскопа  (увеличение  ×140  /  окуляр 
7×, объектив 20×) подсчитывали количество клеток с характерной для апоптоза морфологией. 
Критериями апоптоза считали: конденсацию хроматина, ДНК деградацию, выпячивания кле-
точной  мембраны,  фрагментацию  ядра  с  образованием  апоптических  телец  [12].  Результат 
исследования выражали как отношение количества клеток, находящихся в состоянии апопто-
за на 100 исследованных опухолевых или нормальных клеток (в %). Такой показатель назы-
вают апоптотическим индексом (АИ). При этом АИ в опухолях шейки матки, исследованных 
до лечения, считали индексом спонтанного апоптоза (АИs).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из приведенных в таблице данных как у больных с плоскоклеточных раком, так 
и у  больных с аденокарциномой  шейки матки  показатель  спонтанного  апоптоза  зависел  от 
длительности ремиссии.
Оценивая  связь  между  спонтанным  АИ  и  прогнозом  течения  заболевания  у  больных  с 
плоскоклеточным РШМ, имеющих процесс Т1в – Т3N
0
M
0
, установлено, что показатель апоп-
тоза оказался достоверно выше у больных с длительностью ремиссии менее 24 мес. То есть 
у больных с плоскоклеточной структурой рака меньший показатель АИ является прогности-
чески благоприятным фактором.
Анализируя результаты лечения в группе больных с процессом Т1в-Т2N
0
M
0
 установлена 
такая же зависимость как и в общей группе больных с плоскоклеточным РШМ. Однако не-
большая группа больных с длительностью ремиссии менее 24 мес, и связанное с этим увели-
чение доверительного интервала, не позволяет разницу в показателях АИ у больных с разной 
длительностью ремиссии считать статистически достоверной. То есть выявленная ранее за-
висимость (у больных с процессом Т1в-Т3N
0
M
0
) в данной группе больных прослеживается 
достаточно четко, однако, уже в виде тенденции. Кроме того, у больных с худшим прогнозом 
заболевания показатель АИ был в 1,89 раза выше, по сравнению с аналогичным показателем 
больных, имеющих большую длительность ремиссии. 
Таблица.Показатель  спонтанного  апоптоза  (апоптозный  индекс)  у  больных  раком 
шейки матки в зависимости от гистоструктуры опухоли, распространенности процесса 
и длительности ремиссии
Гистоструктура опухоли
Стадия заболевания
Апоптозный индекс, %
д л и т е л ь н о с т ь 
ремиссии  более  24 
мес
д л и т е л ь н о с т ь 
ремиссии менее 24 мес
Плоскоклеточный рак
Т1в-2NоМо
n=32
3,53±0,18
n=29
6,67±1,98
n=3
Т3NоМо
n=12
2,96±0,31
n=9
3,98±1,07
n=3
Всего
n=44
3,41±0,15
n=38
5,33±0,92
n=6
Аденокарцинома
Т1в-2NоМо
n= 9
5,38±1,03
n=7
4,04±1,52
n=2
Т3NоМо
n=5
5,07±1,59
n=3
4,02±1,51
n=2
Всего
n=14
5,29±0,72
n=10
4,03±1,32
n=4
Всего
Т1в-3NоМо
n=58
3,80±0,16
n=48
4,81±0,75
n=10
Примечание   *    р  <  0,05  -    различия  между  группами  с  разной  длительностью  ремиссии  статистически  до-
стоверны
234
2012, №3(71) Астана медициналық журналы  

Проводя  оценку  течения заболевания с  учетом  показателя спонтанного апоптоза в груп-
пе больных, имеющих стадию заболевания Т3N
0
M
0
, установлена тенденция аналогичная для 
других исследованных нами групп больных с плоскоклеточной структурой новообразования. 
Так, лучший прогноз течения заболевания отмечен в группе больных, имеющих меньший АИ 
(Р>0,05). Однако в отличие от группы больных, имеющих менее распространенный раковый 
процесс (Т1в-Т2N
0
M
0
), показатель апоптоза у больных с процессом  Т3N
0
M
0
 имел значитель-
но  меньшее  различие  между  группами  с  разной  длительностью  ремиссии.  В  частности,  у 
больных с длительностью ремиссии менее 24 мес АИ был выше в 1,34 раза (в сравнении с 
1,89  у больных с Т1в-Т2N
0
M
0
).
Таким образом, проведенные исследования у больных с плоскоклеточным РШМ показали 
наличие связи между  показателем  спонтанного апоптоза в опухоли  и  течением заболева-
ния. Такая связь прослеживается независимо от распространенности процесса в виде обратно 
пропорциональной  зависимости  –  у  больных  с  большим  показателем  АИ  прогноз  заболе-
вания хуже.  Однако данная  зависимость более четко прослеживается  у больных,  имеющих 
меньшую стадию заболевания. По мере увеличения распространенности процесса  такая за-
висимость между показателем апоптоза и длительностью ремиссии несколько уменьшается и 
определяется уже в виде тенденции.
Оценивая связь между показателем апоптоза и течением заболевания у больных с адено-
карциномой шейки матки выявлено ряд  четко выраженных тенденций. В частности, прогноз 
заболевания у больных, независимо от распространенности процесса, имеет  связь с показа-
телем спонтанного апоптоза в опухоли: в группе больных, имеющих большую длительность 
ремиссии,  показатель  АИ  был  выше  в  1,31  раза  (Р>0,05),  в  сравнении  с  группой  больных, 
имеющих  худший  результат  лечения.  Аналогичная  зависимость  прослеживается  и  в    груп-
пах больных, с учетом распространенности процесса. Так, в группе со стадией заболевания 
Т1в-Т2N
0
M
0
    АИ    также  оказался  выше  (в  1,33  раза,  Р>0,05)  у  больных,  имеющих  лучшие 
результаты лечения. По мере  увеличения распространенности процесса (стадия Т3N
0
M
0
) вы-
явленная  тенденция  сохраняется  –  показатель  спонтанного  апоптоза  оказался  выше  в  1,26 
раза (Р>0,05) в группе больных с длительностью ремиссии более 24 мес.
Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных с железистым РШМ 
установлена связь между показателями спонтанного апоптоза в опухоли и прогнозом течения 
заболевания. Эта связь прослеживается как в общей группе больных, так и с учетом распро-
страненности  процесса.  Причем  у  больных  с  аденокарциномой    шейки  матки  выявленную 
связь между показателем спонтанного апоптоза и прогнозом течения заболевания можно оха-
рактеризовать как прямо пропорциональную зависимость  – у больных с большим АИ отме-
чена большая длительность ремиссии. Кроме того, связь между  исследуемыми показателями 
в меньшей степени зависит от распространенности процесса, хотя такая тенденция у больных 
с аденокарциномой и прослеживается. В частности, по мере увеличения распространенности 
процесса различие в показателях апоптоза между группами больных с длительностью ремис-
сии более и менее 24 мес уменьшается.
Оценивая показатели спонтанного апоптоза в зависимости от длительности ремиссии, без 
учета  морфологической  структуры  опухоли,  отмечена  следующая  зависимость.  У  больных 
с длительностью ремиссии более 24 мес АИ был ниже, в сравнении с больными, имеющи-
ми  меньшую  длительность  ремиссии.  Такая  же  зависимость  была  установлена  нами  выше 
у больных с плоскоклеточным РШМ. Однако полученную в общей группе больных зависи-
мость между спонтанным АИ и течением заболевания можно объяснить именно тем, что в 
данной группе  абсолютное большинство (75,8%) составляли больные, имеющие плоскокле-
точный рак.
Таким  образом,  проведенные  исследования  показали  наличие  связи  между  показателем 
спонтанного апоптоза в опухоли  и прогнозом заболевания. Такая зависимость выявлена как 
с  учетом гистологической структуры  новообразования, так  и  с учетом  распространенности 
процесса. Причем в анализируемых группах больных выявлено ряд принципиальных момен-
тов,  которые    позволяют  говорить  о  наличии  в  новообразованиях  шейки  матки,  имеющих 
разную  морфологическую  структуру,  существенных  биологических  отличий,  влияющих  на 
течение  и  прогноз  заболевания.  В  частности  это  касается    процесса  спонтанного  апоптоза 
в опухоли. Установлено, что для больных с  плоскоклеточным  РШМ  наличие  меньшего по-
казателя  спонтанного  апоптоза  в  опухоли  является  прогностически  более  благоприятным. 
В  тоже  время  у  больных,  имеющих  железистый  РШМ,  обнаружена  обратная  зависимость: 
прогностически  более  благоприятным  для  больных  является  наличие  в  опухоли  большего 
количества апоптических клеток. Выявленная зависимость позволяет говорить о том, что ве-
личина АИ, независимо от гистоструктуры опухоли, может служить независимым фактором 
прогноза течения заболевания. В тоже время  различная связь между АИ и прогнозом забо-
2012, №3(71) Астана медициналық журналы  
235

левания у больных с разной морфологической структурой заболевания свидетельствует как о 
сложности патогенеза опухолевого роста и разнообразии механизмов, способствующих апоп-
тозу,  так и об индивидуальных колебаниях АИ в пределах одной нозологической единицы. 
По  изучаемому  нами  вопросу  в  литературе  имеются  разноречивые  данные.  Часть  авторов, 
которые  приводят  результаты  о  лучшей  выживаемости  больных с  аденокарциномой  шейки 
матки, имеющих высокий АИ, объясняют эту зависимость лучшей оксигенацией новообра-
зований данного типа. При плоскоклеточном  РШМ более выражена гипоксия опухоли, и как 
следствие больший АИ связан с худшей выживаемостью [4, 8]. Полученные нами данные о 
разной связи между показателями спонтанного апоптоза и прогнозом течения заболевания  у 
больных с разной гистоструктурой опухоли,  с нашей точки  зрения,  можно объяснить толь-
ко с учетом факторов лечения. Поскольку спонтанный апоптоз, по данным многих авторов, 
имеет прямо пропорциональную связь с процессом пролиферации в новообразовании [6, 9, 
11], то логичным  представляется объяснение данной взаимосвязи только для больных с пло-
скоклеточным  раком. В частности,  при меньшем АИ    опухоль  обладает  меньшей пролифе-
ративной активностью, то есть  является более дифференцированной. В свою очередь более 
дифференцированный РШМ обладает менее агрессивным течением,  то есть имеет лучший 
прогноз заболевания. Однако приведенные сведения могут объяснить только часть явления, 
поскольку  они  учитывают  лишь  показатель  спонтанного  апоптоза,  то  есть  часть  исходных 
биологических  особенностей  опухоли,  и  не  учитывают  влияние  терапевтического  фактора, 
роль которого в эффективности лечения и, следовательно, прогнозе заболевания, чрезвычай-
но высока [3, 5, 7]. В тоже время, приведенное объяснение о связи между величиной АИ и 
прогнозом плоскоклеточного РШМ, противоречит нашим данным о эффективности лечения  
больных с аденокарциномой шейки матки. Вероятно  при железистом раке данные АИ, при 
оценке прогноза заболевания, так же необходимо интерпретировать только с учетом других 
показателей, в частности терапевтического фактора и показателя индуцированного апоптоза, 
что требует проведения дальнейших исследований.
Таким образом, показатель спонтанного апоптоза в опухоли больных РШМ можно исполь-
зовать как прогностический критерий в течение  заболевания  только с учетом гистологиче-
ской структуры новообразования; у больных с плоскоклеточным раком меньший показатель 
спонтанного апоптоза в опухоли является критерием более благоприятного течения заболе-
вания.
ЛИТЕРАТУРА
1. 
Шалимов С.А., Федоренко З.П.,  Гулак Л.О. Структура  заболеваемости населения Украины 
злокачественными новобразованиями // Онкол. – 2001- №2-3. –  С. 91-95.
2. 
Козаченко В.П. Рак шейки матки// Гинекология. – 2000. – Т. 2. - №2. – С. 1-6
3. 
Kokawa K., Shikone T., Otani T., Nakano R. Apoptosis and the expression of Bax and bcl-2 in squa-
mous cell carcinoma and adenocarcinoma of the uterine cervix. //Cancer. -  1999. -Vol. 85, №8. - P. 1799-1809.
4. 
Акимов А.А., Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новооб-
разований //Вопр. онкол. – 2003. – Т. 49. - №3. – С. 261-269
5. 
Абраменко И.В., Фильченков А.А. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических 
заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии //Вопр. онкол. – 2003. – Т. 49. - №1. – С. 21-30
6. 
Dyson N., Baiman A. Oncogenes and cell proliferation // Current ooinion in genetics and develop-
ment. – 1999. – Vol. 9. – P. 11-14.
7. 
Levine E.L., Renehan A., Gossiel R. et al. Apoptosis, intrinsic radiosensitivity and prediction of ra-
diotherapy response in cervical carcinoma// Radiother Oncol. – 1995. -Vol. – 37, №1. - P. 1-9.    
8. 
Абросимов  А.Ю.  Спонтанная  и  индуцированная  облучением  гибель  опухолевых  клеток// 
Вопр.онкол. – 2002. – Т. 48. - №4. –  С. 515-525
9. 
Новожилова А.П., Плужников Н.Н., Новиков В.С. и др. Программированная клеточная гибель. 
СПб: Наука, 1996. – 276 с.
10.    Киселева  М.В.  Оптимизация  внутриполостной  лучевой  терапии  рака  шейки  матки:  Авто-
реф… Дис. д-ра мед. Наук. – Обнинск, 2001.
11.   Sheets E.E., Yeh J. The role of apoptosis in gynaecological malignancies// Ann. Med. – 1997. -Vol. 
– 29, №2. - P. 121-126.
12.   Allen S., Sotos J., Sytle M. J.  et.al. Clinical and  diagnostic   laboratory  immunologi// 2001. - Vol. 
8,  №2. – Р. 460–464
236
2012, №3(71) Астана медициналық журналы  

© Г.С.Шамсутдинова, 2012 
Г.С.Шамсутдинова 
ГККП «Региональный онкологический диспансер». Семей

жүктеу/скачать 7,88 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: