Репликация днк: учебное пособие
Точка рестрикции и G1-чекпойнт
жүктеу/скачать 2,57 Mb. Pdf көрінісі
|
|
6.4.1. Точка рестрикции и G1-чекпойнт Вероятно, точка рестрикции расположена между пиками накопления циклинов D и Е и активацией циклин Е/Cdk2. Какова же тополгическая связь между зависимой от факторов роста точкой рестрикции и вызванным повреждениями ДНК G1-чекпойнтом? ДНК-повреждения действуют на CDKs двумя путями. Первый – быстрое и проходя- щее удаление циклина D. Путь, индуцированный повреждениями ДНК, влияет на циклин D и комплекс циклин Е\Cdk2. После ДНК-повреждения циклин D быстро деградирует в 26S протеасомах. Деградация циклина D приводит к высвобождению белка р21 из комплекса с Cdk4 и ингибирования им Cdk2. Т. е. в ответ на повреждение ДНК р21 может перераспре- деляться в ядре без увеличения своего количества. Это р53-независимый процесс (как, соб- ственно, р53-независим и сам контроль точки рестрикции). Отсутствие выраженного G1- ареста в клетках с функционально неактивным р53 связано с тем, что «резервуар» р21, свя- занного с циклин D/Cdk4 комплексом, после повреждения ДНК быстро истощается. Второй путь – р53-зависимая индукция р21, также приводящая к подавлению актив- ности циклин Е/Cdk2 комплекса. Одновременно происходит накопление самого р53. Это приводит к индукции р21 и выраженной остановке роста. Белок Rb также является важным компонентом этого чекпойнта. Этот чекпойнт– ответ использует обычную машину клеточ- И. М. Спивак. «Репликация ДНК: учебное пособие» 92 ного цикла для того, чтобы индуцировать накопление Rb в гиперфосфорилированной форме, супрессирующей рост и пролиферацию клетки. Ингибитор протеинкиназ стауроспорин останвливает движение по клеточному циклу в нормальных нетрансформированных клетках в G1 фазе между пиками активности цикли- нов D и Е. Напротив, ингибитор гистоновых деацетилаз FR901228 прводит к нефизиоло- гическому G1-аресту путем подавления циклина D и активации циклина Е в опухолевых клетках, лишенных нормального контроля клеточного цикла. Очевидно, что результаты воз- действия на системы контроля клеточного цикла в нормальных и трансформироанных клет- ках существенно различаются. жүктеу/скачать 2,57 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|