Репликация днк: учебное пособие
Остановка деления или пролиферация?
жүктеу/скачать 2,57 Mb. Pdf көрінісі
|
|
6.4.2. Остановка деления или пролиферация? Отдельный активирующий сигнал, поступающий после точки рестрикции, вызывает вход в S-фазу. Но в некоторых случаях может вызвать и апоптоз. Апоптоз подавляется ЕGF- зависимыми событиями, происходящими до точки рестрикции. С другой стороны, выбор между пролиферацией и остановкой роста в ответ на действие ростовых факторов и ингиби- торов определяется состоянием «узла рестрикции» (restriction knot). Это всегда нужно учи- тывать при постановку эксперимента. Хорошо известно, что экзогенные стимулы, такие как EGF, TGFβ, CSF-1, интерлей- кины и форболовые эфиры, а также внутриклеточные сигнальные молекулы, такие как Ras, PKC, Raf-1, ERK могут вызывать как продвижение по циклу, так и его арест. Понимание этого столь просто, что часто оказывается вне зоны наблюдения: стимуляция роста проис- ходит тогда, когда агент действует на покоящуюся клетку, в то время как остановка цикла – при его действии на клетку пролиферирующую. Это очевидно, так как мы знаем, что митогенный сигнал одновременно активирует экспрессию циклина D и ингибиторов р21 и р27. Не уровень сигнала, а статус клетки опре- деляют ответ. В покоящихся клетках можно обнаружить низкий базовый уровень циклинов DI и Е, но высокий уровень ингибитора CDK р27. В пролиферирующих клетках наоборот, обнаруживается высокий уровень циклинов DI и Е, но низкий – р27. В покоящихся клетках низкий уровень активности Raf-1 индуцирует циклин DI и пролиферацию, а в делящихся фибробластах высокий уровень Raf-1 приводит к остановке деления через активацию р21. Факторы транскрипции E2F-1 и H-Ras могут влиять на промотор р21, причем индукция р21 активированным Ras частично опосредуется E2F-1. Один и тот же стимул может вызывать различные последствия в зависимости от Rb- статуса. Индуцированная цитокинами экспрессия р21, которая в нетрансформированных клетках блокирует переходы G1/S или G2/M, не может предотвратить переход G1/S в клет- ках с отсутствующей или подавленной активностью белка Rb, что приводитдит к эндореду- пликации ДНК и нарушению хромосомной стабильности. Для клеточного ответа также важен и уровень белка р21. Например, в клетках с низким базовым уровнем р21, повреждения ДНК вызывают только G2-арест, но не G1-чекпойнт. Более высокий уровень р21 останавливает клетки и в G1. |