Сабаққа дайындалуға арналған сұрақтар
жүктеу/скачать 202,49 Kb.
|
Ақпараттық-блок.Эпигенетика. Эпигенетикалы аурулар.
- Бұл бет үшін навигация:
- CpG мотивтер
- Неғұрлым ДНҚ жоғары дәрежеде метилденген сайын оның транскрипциясының өнімділігі төмен екендігі белгілі болды.
- Ц және Г негіздері бір-бірімен CpG
| Рис. 1. Цитозиннің химиялық құрамы және оның эпигенетикалық өзгерген бір түрі 5- метилцитозин.
ДНҚ-дағы төрт негіздің інішде тек цитозин ғана 5-метилцитозинді түзіп метилденуге ұшырайды. Метилденудің мұндай реакциясы біздің жасушаларымызда, сондай-ақ басқа да көпшілік ағзаларда мына үш ферменттер DNMT1, DNMT3A немесе DNMT3Bарқылы іске асады. Сүтқоректілердегі метилденудің рөлін анықтау жөніндегі іргелі жұмыстар Эдриан Бёрддің зертханасында орындалды. 1985 жылы Эдриан Бёрд Cell журналында іргелі мақала жариялады. Мақалада ДНҚ-ның тұтас бойында CpG аймақтарының кездейсоқ таралмағандығын көрсетті. Оның орнына, CpG жұптарының басым көпшілігі тікелей нақты гендердің транскрипцияланатын промотор аймағынашоғырланған.Промотор дегеніміз мРНҚ түзілу үшін ДНҚ-дан ақпараттың көшірілуі үшін ДНҚ-ның транскрипциялық кешені байланысатын геномның бөлігі. CpG аймақтары көп ДНҚ-ның бөліктері аралшықтар немесе CpG мотивтер деп аталады. Шамамен,ақуыздарды кодттайтын 60% гендердің промоторлары CpG аралшықтарында орналасқан. Бұл гендер белсенді кезде, CpG аралшықтарында метилдену деңгейлері төмен болады. CpG аралшықтары бұл гендер репрессияланған жағдайда ғана жоғары деңгейде метилденіп тұрады. Түрлі жасушалар типтері, түрлі гендерді экспрессиялайды. Сондықтан, CpG аралшықтарындағы метилдену моделі түрлі жасушалар типінде түрліше болуы таңғалатын жағдай емес. ДНҚ-ның метилдену деңгеиіне оның қаншалықты транскрипцияланатыны байланысты екендігі дәлелденді. Неғұрлым ДНҚ жоғары дәрежеде метилденген сайын оның транскрипциясының өнімділігі төмен екендігі белгілі болды. Басқа сөзбен айтқанда, ДНҚ-ның жоғары дәрежеде метилденуі мен репрессияланған гендер санында тікелей байланыс бар екендігі анықталды. Көпшілк жағдайда, CpG аралшықтарының метилденуі бастапқыда ген белсенділігін басып отырады. Сонымен қатар, Эдриан Бёрд ДНҚ-ның метилденуі кезінде ол МеСР2 (ағылшынның MethylCpGbindingprotein 2 — метил CpG байланысушы ақуыз 2)деп аталатын гендермен байланысатындығын көрсетті. Оның қызметі ДНҚ-ның қандай да бір бөлігіндегімодификацияны жасушаның интерпретациялауына мүмкіндік беру болып табылады. МеСР2 геннің промоторындағы 5-метилцитозинмен байланысқанда, белгілі бір генді бастырмалайтын басқа ақуыздарды өзіне тартады. Cонымен қатар, ДНҚ-ның тарнскрипциялық механизмін геннің промоторымен байланысын тоқтата алады. Бұл өз кезегінде РНҚ синтезін тоқтатады. Гендер мен оның промотры орналасқан бөліктер қаттаы метилденген, МеСР2 байланысуыүрдісі хромосоманың бұл бөлігі енді ешқашан қызмет атқармайтындай болып көрінеді. ДНҚ керемет мықтап оралып, геннің транскрипция механизмі mRNA көшірмелерін жасау үшін нуклеотид жұптарына жете алмайды. Бұл не үшін қажет? Егермысалы, 85 жастағы адамның бас миындағы нейрондарды алсақ, сексен жылдан астам уақыт аралығында ДНҚ-ның метилденуі нәтижесінде геномның кейбір бөліктері қатты оралған күйде болып, нейрондарға нақты бір гендердің жұмысын толық басып тастауға мүмкіндік береді. Сондықтан, біздің бас миындағы жасушалар ешқашан мысалы, гемоглобинді немесе асқорыту ферменттерін өндірмейді. Немесе жиі бөлінетін терінің бағаналы жасушалары басқа типті, мысалы сүйек жасушаларын емес үнемі тек терінің жаңа жасушаларын түзеді. МеСР2 ақуызынсинтездейтін геннің мутациясынанауыр клиникалық бұзылыстарға, ақы-ой кемістігіне, деменсияға алып келетін Ретте синдромы дамиды. Олардың жасушалары ДНҚ-ның қалыпты метилдену қабілеттілігін сақтағанына қарамастан, эпигенетикалық кодтың бұл бөлігін дұрыс олар рашифровка жасай алмайды. Бірақ, ДНҚ-ның метилденуі бастапқы жасушадан жаңа түзілген жасушаға қалай беріледі? Жасушаның репликациялану кезінде ДНҚ-ның метилдену моделі қалайша сақталады? Механизмі 2-суретте көрсетілген. ДНҚ-ның спиралды қос тізбегі ажырағаннан кезде олардың әрқайсысы комплементарлық қағида бойынша көшіріледі. Бастапқы ДНҚ спиралды қос тізбегі ажырағанан кейін 1-кезең және қос тізбек репликацияланғаннан кейін 2-кезеңде жаңа тізбектер ДНК-метилтрансфераза 1 (DNMT1) ферменті арқылы «тексеріледі». DNMT1ферменті ДНҚ-ның бір тізбегіндегі қандай да бір бөліктегі цитозиннің метилдік тобы жаңа синтезделген тізбекке сәйкес еместігін анықтайды. Мұндай жағдайда DNMT1 метил тобын жаңа тізбекке жалғайды (3-кезең). Бұл тек Ц және Г негіздері бір-бірімен CpG мотивте болған жағдайда іске асады. Осы үреріс арқасында ДНҚ-ның метилдену моделі репликациялану және жасушаның бөліну кезінде қамтамасыз етіледі. DNMT1ферменті CpG мотиві тек бір ғана тізбекеттің метилденгендігін анықтай алуға қабілетті. DNMT1 осындай дисбалансты анықтаған жағдайда енді ғана көшірілген тізбектегі метилденбеген жерді қалпына келтіреді. жүктеу/скачать 202,49 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|