Утверждены

130 
Например, допускается начинать проверку параметра «наклон», затем 
параметра «точка пересечения» высших порядков взаимодействия и 
продолжать ее путем проверки сначала параметра «наклон», а затем 
параметра «точка пересечения» простых основных эффектов. 
Полученную наиболее упрощенную модель (после установления 
статистической значимости всех оставшихся параметров) допускается 
использовать для определения сроков годности. 
Все тесты необходимо проводить при приемлемых уровнях 
значимости. В отношении параметров, включающих параметр «серия», 
рекомендуется использовать 0,25-ный уровень значимости, для 
остальных параметров — 0,05. Если по результатам теста на 
объединяемость выясняется, что объединять данные различных 
комбинаций факторов допускается, то определение срока годности 
осуществляется с помощью процедуры, описанной в пп. 8.32 – 8.34, для 
объединенных данных. 
Если 
по 
результатам 
проверки 
на 
объединяемость 
обнаруживается, что данные некоторых факторов или комбинаций 
факторов не подлежат объединению, возможны два сценария: 
i)
для каждого варианта факторов и комбинаций факторов, 
оставшихся в модели, срок годности определяется отдельно или 
ii)
в качестве единого срока годности выбирается наиболее 
короткий из всех вариантов факторов и комбинаций факторов. 
8.45. 
Другие методы
Помимо описанной выше допускается использовать другие 
статистические процедуры2–6. Например, для оценки эквивалентности 
наклонов и среднего срока годности допускается использовать 
соответствующие процедуры с целью теста на объединяемость данных. 

131 
Однако такую процедуру необходимо заранее описать, оценить и 
обосновать, а также, в соответствующих случаях, согласовать с 
уполномоченным 
органом. 
Для 
подтверждения 
приемлемости 
статистических свойств альтернативной процедуры целесообразно 
проведение симуляций (если применимо). 
Анализ данных при исследованиях крайних вариантов
 
8.46. Описанные в разделе B.3 статистические процедуры 
допускается использовать при анализе данных о стабильности, 
полученных по результатам исследования крайних вариантов. 
Например, в отношении лекарственного препарата, представленного в 
трех дозировках (S1, S2 и S3) и трех вместимостях контейнеров (P1, P2 
и P3), которые были изучены в исследовании крайних вариантов, в 
соответствии с которым испытывались лишь два крайних варианта 
вместимости контейнера (P1 и P3), будет получено 6 совокупностей 
данных из 3×2 комбинаций «дозировка–вместимость контейнера». Для 
определения срока годности данные допускается анализировать 
отдельно в соответствии с п. 8.42, или перед определением срока 
годности провести тест на объединяемость в соответствии с пп. 8.43 – 
8.45. 
Исследование крайних вариантов предполагает, что стабильность 
крайних вариантов дозировок и вместимостей контейнеров отражает 
стабильность промежуточных. Если, согласно статистическому анализу, 
стабильность крайних дозировок или вместимостей контейнеров 
различается, промежуточные дозировки и вместимости контейнеров 
признаются не более стабильными, чем наименее стабильный крайний 
вариант. Например, если P1 из вышеописанного примера исследования 

132 
крайних вариантов менее стабилен, чем P3, то срок годности P2 не 
должен превышать таковой для P1. Интерполяция между P1 и P3 не 
допускается. 
Анализ данных исследований по плану, предусматривающему 
матричное планирование 
8.47. Согласно матричному методу, в каждой отдельно взятой 
временной точке изучается только доля от общего количества проб. В 
связи с этим необходимо удостовериться, что все факторы и 
комбинации факторов, способные повлиять на определение срока 
годности, исследованы надлежащим образом. Для полноценной 
интерпретации результатов исследования и определения срока 
годности, 
необходимо 
руководствоваться 
определенными 
обоснованными предположениями. Например, предположение о том, 
что стабильность исследованных проб отражает стабильность всех 
проб, должно быть валидным. Кроме того, если план несбалансирован, 
то некоторые факторы или взаимодействия факторов могут выпасть из 
исследования. Более того, в отношении различных вариантов 
комбинаций факторов, подлежащих объединению, может выдвигаться 
предположение, что взаимодействия факторов высшего порядка 
незначимы. Поскольку статистически проверить предположение о 
незначительности параметров высшего порядка, как правило, 
невозможно, применение матричного метода возможно только при 
обоснованном предположении, подкрепленном дополнительными 
данными, что такие взаимодействия действительно незначительны. 
Для анализа данных о стабильности, полученных по результатам 
исследования с применением матричного метода, допускается 

133 
использовать статистическую процедуру, описанную в пп. 8.39–8.45. В 
статистическом анализе необходимо четко описать использованные 
процедуру и предположения. В частности, необходимо перечислить 
предположения, лежащие в основе модели, в которой параметры 
«взаимодействия» незначительны. Если для исключения из модели 
взаимодействий факторов использовалась предварительная процедура, 
ее необходимо описать и обосновать. Необходимо описать конечную 
модель, которая использовалась для определения срока годности. 
Определение срока годности необходимо осуществить по каждому из 
оставшихся в модели параметров. Использование матричного метода 
может давать заниженное значение срока годности, чем при 
использовании полного плана. 
Если один план исследований предусматривает выбор крайних 
значений и матричное планирование, допускается применить 
статистическую процедуру, описанную в пп. 8.39 – 8.45. 
9. Пострегистрационные исследования стабильности 
Общие положения 
9.1. В настоящем разделе приведены требования к данным о 
стабильности, которые необходимо представить с целью обоснования 
внесения изменений в регистрационное досье. В разделе представлены 
общие рекомендации о внесении изменений IA и IB типов и 
рассматриваются требования к данным при наиболее частых 
изменениях II типа. Настоящий раздел разъясняет и дополняет 
требования, предъявляемые к стабильности АФС и лекарственных 
препаратов, содержащиеся в Приложении № 19 к Правилам 

134 
регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского 
применения в Евразийском экономическом союзе (далее – «Приложение 
№ 19»). 
9.2. Положения настоящего раздела применимы к АФС и 
соответствующим лекарственным препаратам, полученным путем 
химического 
синтеза. 
Радиофармацевтические 
препараты, 
биологические 
(иммунологические) 
препараты 
и 
препараты, 
полученные биотехнологическим путем, не входят в сферу применения 
настоящего руководства. 
9.3. Если вносимые изменения требуют получения данных о 
стабильности готового препарата или фармацевтической субстанции, 
необходимые исследования стабильности, включая серии, по которым 
взяты обязательства, во всех случаях следует продолжать в течение 
одобренного срока годности/периода повторных исследований; если 
при хранении обнаруживаются какие-либо проблемы со стабильностью, 
например, несоответствие (в том числе потенциальное) спецификации, 
необходимо немедленно оповестить об этом уполномоченные органы. 
9.4. Объем и план исследований стабильности в целях внесения 
изменений определяется знанием и опытом, накопленными по 
результатам изучения фармацевтических субстанций и готовых 
препаратов. Необходимо учитывать доступные сведения, такие как:
i) В случае фармацевтических субстанций: профиль стабильности, 
включая результаты стресс-исследований, если применимо (за 
исключением растительных препаратов); дополнительные данные; 
основные данные по результатам исследований в условиях 
долгосрочных и ускоренных исследований. 

135 
ii) В случае готовых препаратов: дополнительные данные; 
основные данные по результатам исследований в условиях 
долгосрочных и ускоренных исследований.
9.5. При любых изменениях заявитель определяет, повлияют ли 
вносимые изменения на показатели качества и стабильность 
фармацевтических субстанций и (или) готовых препаратов и, как 
следствие, на их стабильность. 
9.6. Если требуются данные о стабильности, выбор условий 
исследований осуществляется в соответствии с разделами 2–6. Если 
применимо, то для изучения стабильности могут применяться выбор 
крайних значений и матричное планирование (см. раздел 7). 
 
9.7. 
Результаты 
исследований 
стабильности 
измененной 
фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включая 
запрошенный промежуток времени, описанный ниже, с использованием 
долгосрочных и ускоренных условий исследований, следует сравнить с 
исследованиями, проведенными с неизмененной фармацевтической 
субстанцией или готовым препаратом. Это обеспечивает отсутствие 
негативного влияния на профиль стабильности, т.е. пределы 
спецификаций на фармацевтическую субстанцию или лекарственный 
препарат будут соблюдаться на конец предложенного периода 
повторных исследований или срока годности. Сравнительные данные 
неизмененного препарата, подаваемые с изменением, могут проистекать 
из прошлых исследований. 
В отношении растительного сырья, растительных продуктов и 
соответствующих растительных лекарственных препаратов также 
должны применяться Требования Союза к качеству растительных 
лекарственных препаратов и Требования Союза к спецификациям 

136 
растительных лекарственных препаратов, утверждаемые Комиссией. 
При наличии обоснования заявителя и при четком указании в 
информации о препарате о том, что условия хранения ниже 25 

С, 
исследование растительного сырья и растительных препаратов в 
условиях ускоренного хранения или в промежуточных условиях 
хранения допускается не проводить. 
Если допустима экстраполяция следует обратиться к подразделу 
«Анализ данных». 
9.8. Изменения I типа: 
i)
Если 
вносимые 
изменения 
в 
регистрационное 
досье 
удовлетворяет критериям изменений IA типа, описанным в Приложении 
№ 19, и необходимы данные о стабильности, минимальный объем 
требуемых данных определен в Дополнении V к Приложению № 19; 
ii)
Согласно Приложению № 19, изменение IB типа является 
категорией по умолчанию. В Дополнении V к Приложению № 19 
приводятся примеры различных вариантов изменений IB типа, которые 
были включены в него вместе с рекомендуемой документацией. Если 
изменение может повлиять на стабильность, необходимые на момент 
подачи досье данные о стабильности указаны в Дополнении V к 
Приложению № 19. В остальных случаях изменений IB типа по 
умолчанию, которые не описаны в Дополнении V к Приложению № 19 
отдельно, объем необходимых данных о стабильности определяется в 
индивидуальном порядке. Однако необходимо учитывать специальные 
требования ко всем подобным изменениям, которые были включены в 
Дополнение V к Приложению № 19 в качестве примеров. 
9.9. Согласно Приложению № 19, под изменениями II типа 
понимаются значимые изменения, которые с высокой долей 

137 
вероятности могут повлиять на качество, безопасность и эффективность 
лекарственных препаратов. Изменения II типа описаны в Дополнении V 
к Приложению № 19, однако в большинстве случаев требования к 
необходимым данным при внесении таких изменений в нем 
отсутствуют. 
Следующие изменения II типа касаются отдельных изменений II 
типа, приведенных в Дополнении V к Приложению № 19. 
Данные о стабильности, указанные ниже, должны быть частью 
документации, подаваемой в связи с изменением. 
9.10. (Б.I.a.1.б) Изменение производителя исходного материала 
(реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе 
производства активной фармацевтической субстанции или изменение 
производителя активной фармацевтической субстанции (включая, если 
применимо, 
площадки 
по 
контролю 
качества) 
активной 
фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье 
отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее, 
сертификат соответствия Фармакопее ЕАЭС или фармакопеям 
государств-членов: 
внесение 
нового 
производителя 
активной 
фармацевтической субстанции, обоснованной МФАФС.
При введении производителя фармацевтической субстанции, 
обоснованного МФАФС, данные о стабильности необходимо включить 
в часть МФАФС производителя. 
В отношении данных о стабильности фармацевтической 
субстанции необходимо следовать рекомендациям, содержащимся в 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: