Антибиотики: понятие, классификация антибиотиков по способу получения, химической структуре, механизму и спектру действия. Термин «антибиотик»
Антибиотикорезистентность микроорганизмов, ее механизмы
жүктеу/скачать 38,3 Kb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Природная устойчивость
- Приобретенная устойчивость
| Антибиотикорезистентность микроорганизмов, ее механизмы.
Активнось антимикробных препаратов не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Резистентность – это неизбежное биологическое явление и предотвратить его практически невозможно. Резистентность к антимикробным препаратам (АМП) имеет огромное социально-экономическое значение и в развитых странах мира рассматривается как угроза национальной безопасности. Инфекции, вызванные резистентными штаммами, отличаются длительны течением, чаще требуют госпитализации, увеличивают продолжительность пребывания в стационаре, ухудшают прогноз для пациентов. При неэффективности препаратов выбор приходится на средства второго или третьего ряда, которые, зачастую, более дороги, менее безопасны и не всегда доступны. Все это повышает прямые и непрямые экономические затраты, а также повышает риск распространения резистентных штаммов в обществе. Необходимо учитывать глобальные тенденции в развитии резистентности. Антибиотикорезистентность – это устойчивость к АМХ. Резистентность может быть природной и приобретенной. Природная устойчивость – обусловлена отсутствием у некоторых микроорганизмов мишеней для АМХ (например, микоплазмы и хламидии не чувствительны к β-лактамным антибиотикам, т. к. у них нет клеточной стенки), либо непроницаемости для данного препарата (например, у грамотрицательных бактерий клеточная стенка непроницаема для бензилпеницилллина). Такая устойчивость постоянна и прогнозируема, она закодирована в хромосомных генах и является видовым признаком. Приобретенная устойчивость – это свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Уже, начиная с 1940 г., («эра антибиотиков») бактерии стали очень быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Возникновение антибиотикорезистентности может быть связано с изменениями в самой бактериальной хромосоме, возникающими в результате мутаций. Такой вид устойчивости называется хромосомной устойчивостью. Передаваться хромосомная устойчивость может при всех видах генетического обмена. Кроме того, возможно формирование внехромосомной устойчивости, что наблюдается значительно чаще. Ее основным механизмом является приобретение генов резистентности (r-генов), переносимых транспозонами и плазмидами. Плазмида, содержащая r-гены, называется R-плазмидой. Они могут обеспечивать устойчивость либо к одному антибиотику, либо к нескольким. Полирезистентность возникает и в том случае, если бактериальная клетка содержит несколько разных R-плазмид. Важно понимать, что антибиотики способствуют лишь селекции резистентных штаммов, из которых формируется устойчивая популяция – вплоть до устойчивого вида, как это случилось для пенициллинрезистентных стафилококков (резистентностью к природным пенициллинам обладают 90-98% циркулирующих штаммов S. aureus). Приобретенная изменчивость непредсказуема! Известны следующие биохимические механизмы антибиотикоустойчивости бактерий: Инактивация антибиотиков – один из главных механизмов устойчивости к β-лактамным антибиотикам. Микроорганизмы продуцируют β-лактамазы – ферменты, разрушающие β-лактамное кольцо и приводящие к разрушению антибиотиков. Все β-лактамазы делятся на 4 класса: A, B, C, D (некоторые из них являются БЛРС - B, C, D?). β-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов (важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus). Важным примером служит появление в 70-х гг. и по настоящее время метициллинрезистентных стафилококков, и, прежде всего S. аureus – MRSA – которые являются одним из ведущих возбудителей нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций. грамположительные бактерии (стафилококки) обычно продуцируют внеклеточные β-лактамазы. Они относятся к индуцибельным ферментам, причем в качестве индуктора выступают сами антибиотики, отсюда увеличение дозировки не усиливает антибактериальный эффект, так как это ведет к гиперпродукции ферментов. У грамотрицательных бактерий β-лактамазы концентрируются в периплазматическом пространстве или связаны с внутренней мембраной. Они часто конститутивны, т. е. продуцируются на постоянном уровне, который не меняется под влиянием антибиотиков, отсюда увеличение дозировки иногда помогает продлить резистентность (N. g. чувствительны к бензилпенициллину, но последние 30 лет его дозировку приходилось увеличивать). Микроорганизмы инактивируют антибиотики и др. классы, в частности аминогликозиды (аминогликозиды – модифицирующие ферменты). Модификация мишени действия антибиотиков. Мишень для β-лактамы-транспептидазы – изменение структуры белков рибосом 70S лежит в основе устойчивости к стрептомицину, аминогликозидам, макролидам, тетарциклинам и др. антибиотикам. Изменение структуры ДНК-гираз приводит к формированию устойчивости к хинолонам; РНК-полимераз – к рифампицину, пенициллинсвязывающих белков – к β-лактамам и др. Частота MRSA в структуре стафилококковых инфекций за последние годы возросла во всем мире до 60% и выше. Резистентность таких микроорганизмов обусловлена также синтезом измененного ПСБ и β-лактамаз БЛРС. Чем опасно появление таких штаммов? Тем, что они устойчивы не только к β-лактамным антибиотикам, но и практически ко всем др. классам антибиотиков, за исключением гликопептидов (ванкомицин, тейкопланин), а также новых антибиотиков – лизолид. Активное выведение антибиотиков из микробной клетки (эффлюкс) – наличие у микроорганизмов специальных транспортных систем, осуществляющих выведение препарата, в результате чего, он не успевает достичь своей мишени (например, Ps. аeruginosa выводит карбапенемы. Таким образом, выводится большинство других антибиотиков - тетрациклины, макролиды, хинолоны и др.). Нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки – вследствие особенностей строения клеточной стенки у Гр+ и Гр- бактерий – наблюдается и разная чувствительность этих микроорганизмов к антибиотикам. Например, оболочка Гр- бактерий имеет поверхностную мембрану и служит барьером для гидрофобных АХП (тетрациклинов, аминогликозидов, макролидов и др.). Гидрофильные препараты осуществляют проникновение через порины клеточной стенки. В результате мутаций возможна полная или частичная утрата поринов, что обеспечивает резистентность к одной или нескольким группам антибиотиков (β-лактамам, аминогликозидам и др.). Это наименьший специфичный механизм устойчивости. Формирование метаболического «шунта» - образование бактериями «обходного пути» метаболизма для биосинтеза белка-мишени, который оказывается нечувствительным к данному химиопрепарату – механизм, который лежит в основе резистентности к сульфаниламидным препаратам. Важно помнить, что микроорганизмы зачастую используют не один механизм резистентности, а сразу несколько. жүктеу/скачать 38,3 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|