Доклинические исследования лекарственных средств на биологических моделях инсульта
жүктеу/скачать 182,05 Kb. Pdf көрінісі
|
| ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 12, 2017; Вып. 2
сульта в эксперименте необходимо контролировать газы крови (spO 2 , CO 2 , Н + ), уровень АД, степень анестезии и миорелаксации, характер дыхания, тем- пературу тела. Зарегистрированные в ходе экспери- мента данные должны быть отражены в публикации. Для их результативного использования целесообраз- но ввести критерии невключения и критерии исклю- чения, где необходимо указать конкретные данные витальных показателей, при которых животное не включается в исследование или выбывает из него. Для исследования эффективности препаратов целесообразно использовать не только здоровых животных, но и животных с хроническими заболе- ваниями (сахарный диабет, артериальная гипертен- зия, дислипидемия, ожирение и др.) [21, 46]. Тести- рование должно проводиться как на самцах, так и на самках. Следует планировать наименьшее количество животных в группе, необходимое для получения до- стоверного результата, избегая неоправданного ис- пользования животных. У каждого животного, по возможности, необходимо выбирать как можно больше показателей, избегая дополнительных групп для контроля отдельных параметров [18]. Для объективизации результатов исследования рекомендуется использовать плацебо-контроль. В качестве плацебо должен быть применен либо инактивированный белок (если исследуемый пре- парат белкового происхождения), либо раствори- тель [5, 11, 17, 21]. Для объективизации результатов следует ввести маскирование групп (для ослепления исследовате- лей) и рандомизацию. Возможно двойное ослепле- ние — оператор не знает, что вводит животному, а статистик не знает, какие группы анализирует [5, 17]. Для рандомизации могут быть использованы метод конвертов или специальные программы. Важной особенностью доклинических испыта- ний лекарств для лечения инсульта является спо- собность лекарственного средства проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот аспект фармакодинамики следует рассматривать нераз- рывно с эффективностью и механизмом действия препарата. Возможны три варианта: препарат не проникает через ГЭБ; препарат проникает через ГЭБ; препарат проникает через ГЭБ при наличии ишемического или гипоксического повреждения (здесь следует говорить о терапевтическом окне для препарата, связанного с открытием ГЭБ) [8, 11, 21]. Ряд лекарственных средств имеет пассивную спо- собность для проникновения через ГЭБ, и обычно это молекулы небольшого размера, другие обладают специальными транспортными системами для про- никновения через ГЭБ (например, эритропоэтин) [50, 51]. Во всех исследованиях на моделях инсульта у животных должна быть учтена проницаемость препарата через ГЭБ. Активно обсуждается вопрос терапевтического окна для тромболитической терапии и нейропро- текции [5]. Следует отметить, что временны`е рамки терапевтического окна могут отличаться у человека и животного, поскольку многие физиологические процессы протекают с разной скоростью. Терапев- тическое окно для нейропротекторов с разными ме- ханизмами действия может отличаться, поскольку зависит от активности физиологических процессов на различных этапах ишемического или вторичного постишемического повреждения. Кроме того, со- путствующие состояния и заболевания могут также влиять на временны`е рамки терапевтического окна. Известно, что терапевтическое окно для тромболи- тической терапии церебрального инсульта у челове- ка зависит от бассейна поврежденной артерии. Так, рассматривается точка зрения, что терапевтическое окно для тромболизиса в вертебрально-базилярной системе может быть значительно больше, чем 4,5 ч. В рекомендациях STAIR [17] приводится список важных вопросов, которые следует учитывать при планировании исследования на моделях инсульта: 1) при исследовании фармакологических средств следует использовать адекватную дозу препарата; 2) следует приводить доказательства того, что препа- рат достигает мишени, т.е. попадает в зону ишемии; 3) рекомендуется соблюдать терапевтическое окно; 4) эффективность должна быть исследована прежде на молодых здоровых животных-самцах с использо- ванием перманентной ишемии, а затем на пожилых; 5) вначале исследования проводятся в отношении ствола и белого вещества, далее в отношении серого вещества головного мозга; 6) проявившие эффек- тивность препараты проверяют дополнительно в се- риях с самками, пожилыми животными, животны- ми с коморбидными состояниями (гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия); 7) целесообразно проводить диффузионную и перфузионную магнит- но-резонансную томографию и исследование сыво- роточных маркеров повреждения для оценки эф- фективности препаратов [52]; 8) проверка взаимо- действия с наиболее часто используемыми препара- тами базовой терапии может снизить риск нежела- тельных явлений при комбинированной терапии, которая часто бывает в реальной клинической прак- тике и др. жүктеу/скачать 182,05 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|