Keywords: synthesis, benzoylation, derivatives dihydroquercetin.
УДК 615.32: 615.322.001.5-078:616.8-009-08.
Н.З. АХТАЕВА, У.М. ДАТХАЕВ, Н.Г. ГЕМЕДЖИЕВА, Л.Н. КИЕКБАЕВА, А.Т. МАМУРОВА, М. КУДАЙБЕРГЕНОВА
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова,
Модуль «Фармацевт-технолог»
ИЗУЧЕНИЕ РАСТЕНИЙ РОДА МОРДОВНИК (ECHINOPS.L) КАК ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИСТОЧНИКОВ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
В данной статье рассматривается изученность растений рода Echinops.L в народной и официальной медицине и
перспектива его использования при разработке новых лекарственных субстанций.
Ключевые слова: мордовник, эхинопсин, эхинорин, тиофен, лечебные свойства, биологически активные вещества.
Актуальность проблемы: в последние годы во всем
мире наблюдается комплексные исследование и
внедрение
лекарственных
растений
в
фармацевтическую технологию путем создания
лекарственных средств на их основе.
В этой связи одним из стратегических приоритетов
развития отечественной фармацевтической науки и
промышленности является поиск подходов для
использования собственных ресурсов растительного
сырья и создание на их основе высокоэффективных,
конкурентоспособных,
экономически
доступных
лекарственных препаратов. Республика Казахстан
богата
природными
запасами,
рациональное
использование
которых
будет
способствовать
решению поставленных задач.
Потребность в высокоэффективных и малотоксичных
растительных препаратах обосновывается изучением
биологических активных веществ и разработкой
лекарственных средств из сырья лекарственных
видов
растений.
Это
планомерно
снижает
зависимости
здравоохранения
Республики
от
импорта лекарственных препаратов. Для решения
поставленной задачи необходимо использовать
собственные сырьевые ресурсы, производственные
мощности и научно-технический потенциал [1, 2].
Вестник КазНМУ, №5 – 2014
www.kaznmu.kz
97
Казахстанские виды растения нуждаются в более
подробном фитохимическом и технологическом
изучении. В связи с этим поиск потенциальных
источников биологически активных соединений и
задача
разработки
технологии
лекарственных
субстанции из сырья лекарственных видов растений
является актуальным.
Введение.
Флора
Казахстана
характеризуется
многообразием
различного
лекарственного
растительного сырья, многие виды которого можно
использовать в промышленных масштабах. Одной из
актуальных задач, стоящих перед фармацевтической
наукой Казахстана, является поиск потенциальных
источников биологически активных соединений,
идентифицировать и изучить их природу, а также
изучить физико-химические свойства, определить
качественные
и
количественные
показатели,
разработать технологические методы, расширение
ассортимента используемых лекарственных средств
за счет внедрения в медицинскую практику новых
препаратов растительного происхождения. Богатая
флора Казахстана является стимулом исследований и
выявление новых видов растительного сырья,
расширения сырьевой базы и создания более
безопасных
и
эффективных
современных
фитопрепаратов является одним из направлений
фармацевтической науки [3]. Изучая биологически
активные вещества и разрабатывая лекарственных
субстанции и средств из сырья различных видов
растений можно будет расширить ассортимент
лекарственных
растений
и
удовлетворить
потребность в высокоэффективных и малотоксичных
растительных препаратах.
Обзор предшествующих научных исследований,
проведенных в мире, относящихся к исследуемой
теме показывает, что современный этап развития
технологии разработки лекарственных средств, в том
числе
при
определении
биологических
и
фитохимических
особенностей
лекарственных
растений, связан с широким использованием
многочисленных
методов.
Как
правило,
экспериментальные
исследования
часто
оказываются трудоемкими процессами. Этим, в
частности, и объясняется долговременность и
повторность методов, имеющих место, как в
отечественной, так и в зарубежной практике.
К
наиболее
распространенным
в
мире
лекарственным растениям относится род Echinops L.
– мордовник – один из наиболее многовидовых и
трудных в систематическом отношении родов
двудольных растений семейства Asteraceae L. Он
включает в себя в мире свыше 250 видов [4].
Известно, что в зарубежных научных центрах
проводятся исследования химического состава у
таких представителей рода: Echinops latifolius,
E.еchinatus, E.ellenbeckii, E.gmelini из сырья которых
были выделены алкалоиды и их производные.
Экстракты этих видов растений обладали сильно
ингибирующей активностью против стофилококка,
активны против грамм положительных организмов
и молюссков. Тиофены из видов E.grijissi Hense и
E.latifolius проявляли противораковую активность. У
видов E.ritro, E.ellenbeckii, E.longisetus, E.echinatus
выявлены
противогрибковые,
противовоспалительная,
противозачаточная
активность [5-8].
В настоящее время за рубежом имеются работы,
посвященные
исследованию
биологической
активности экстрактов растений рода Echinops L. Из
этих работ в первую очередь следует выделить
авторов ближнего и дальнего зарубежья: Victor
Kuetea, Benjamin Wiencha, Thomas Effertha, Сяоюй
Чжан, Nikolas Fokialakis, Papadopoulou P., Couladis M.,
Tzakou O. и др. [9-10]. Анализ этих работ показывает,
во-первых,
что
в
большинстве
этих
работ
исследования
проводились
для
определения
биологических
активностей
тиофенов
из
лекарственных видов Echinops, их цитотоксичные и
противогрибковые
свойства;
во-вторых,
в
большинстве работ изученные растения являются
потенциальными
цитостатиками,
которые
заслуживают более детального исследования в
будущем, в разработке новых противоопухолевых
препаратов против чувствительных и иным
лекарственно-устойчивых фенотипов.
В Казахстане можно отметить работы авторов
Гемеджиевой Н.Г., Курбатовой Н., Мухитдинова Н.М.,
Дуйсеновой Н., в которых были проведены
исследования по определению биологических и
фитохимических
особенностей
растений
вида
Echinops sphaerocephalus, Echinops chantavicus [11, 14].
Одним из наиболее интересных изученых видов
мордовника Echinops transiliensis в зарубежье было
выделение из экстрактов называемые вещества
эхинопсин и тиофен – которые обладающие многими
целебными свойствами. Следует отметить, что
эхинопсин и тиофен есть во многих других растениях
– эти соединения с высокой биологической
активностью, но представители семейства Asterаceae
особенно ими богаты [15-16].
Семена мордовника ( Echinops ritro) содержат
алкалоид эхинопсин (до 2 %) и эхинорин; эфирное и
жирное
масло
(до
28
%),
фитостерины,
тритерпеноиды, флавоноиды, каучук, дубильные
вещества.
Обнаружены
сапонины,
кумарины,
витамин С, высшие алифатические углеводороды
[17].
Эхинопсин — алкалоид, содержащийся в семенах
мордовника
обыкновенного
( Echinops
ritro).
Echinopsine со свойствами, подобными стрихнину, но
менее токсичен. Препарат, если использовать его в
малых дозах, echinopsine имеет стимулирующий
эффект, по фармакологическим свойствам эхинопсин
близок к стрихнину — повышает рефлекторную
возбудимость спинного мозга, тонизирует скелетную
мускулатуру,
оказывает
общее
тонизирующее
действие. В больших дозах вызывает судороги.
Применяется
при
мышечной
атрофии,
периферических
параличах,
при
астенических
состояниях с явлениями гипотонии и т. п. [18]. Этот
алкалоид также используется для нормализации
давления. Алкалоид эхинорин изолированный от
плодов E. ritro, является 1-метил 4 - метахокуинолин.
Эхинорин анализируемый в щелочном решении
эхинопсин и метанол. Эхинорин единственный
алкалоид, обнаружимый хроматографией в плодах E.
ritro и E. sphaerocephalus.
Тиофен
является
важнейшим
полупродуктом
промышленной органической химии и исходным
сырьем для производства пестицидов, лекарственных
Вестник КазНМУ, №5 – 2014
www.kaznmu.kz
98
препаратов (противоязвенный препарат квидитен),
ветеринарных препаратов, присадок к маслам и
топливам, антидетонатора ЦТМ, применяемого
вместо тетраэтилсвинца [19, 20].
На основании анализа исследованных работ
возникает потребность в разработке технологии
лекарственных средств из сырья неизученных
лекарственных
эндемичных
видов
растений
Казахстана. Так как они могут, содержат алкалоиды с
высокой биологической активностью.
Выводы. Таким образом, мордовник и ее препараты
находят широкое применение в народной и
официальной
медицине,
так
как
обладают
следующими
лечебными
действиями:
противовоспалительным,
обезболивающими,
противогрибковыми,
противозачаточными,
иммуномоделирующими,
кардиотропными
(улучшают кровоснабжение сердечной мышцы),
цитостатическим,
повреждают
патологические
(раковые) клетки и вызывают их гибель, а также
оказывают благоприятное воздействие на работу
центральной нервной системы.
Обнаруженные
биологическим
скринингом
антибактериальная, фунгицидная, антиоксидантная,
росто-регулирующая, антиамнезийная активность
условных фитопрепаратов, позволяет рекомендовать
лекарственные субстанции в производство для
использования в медицине и сельском хозяйстве
[20,21].
В изучении технологии выделения биологически
активных веществ из эндемичных видов растений
рода Echinops L., произрастающих в Казахстане, в
определении
качественного,
количественного
содержания и биологической активности основных
групп БАВ и в разработке новых лекарственных
субстанции или средств.
Поиск в растениях новых видов алкалоидов,
определение их биологической активности с
последующим введением в культуру, разработка
новых
лекарственных
средств
из
сырья
лекарственных
эндемичных
видов
растений
Казахстана также имеет огромное значение в
международной фармации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1
Васильев А.С., Калинкина Г.И., Тихонов В.Н. Справочное пособие Лекарственные средства растительного
происхождения. - Томск: СГМУ, 2006. - 122 с.
2
Флора Казахстана. - Алма-Ата: 1966. - Т.9. – С. 76-77.
3
Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. - М.: 1974. – С. 13.
4
Kakiuchi N.,Wang X., Hattori M., Okuda T., Namba T. Circular- Dichroism Studies on the Ellagitannins- Nucleic Asids
Interaction // Chem. Pharm. Bull. - 1987. -Vol. 35, № 7. - P. 2875 – 2879.
5
Ахтаева Н.З., Мамурова А.Т., Л. Киекбаева и др. Сравнительно морфологические признаки растений Echinops
albicaulis, Echinops transiliensis // Вестник КазНУ. Серия биологическая. - 2013. - №3/2(59). - С. 472-476.
6
Nakano, H., Cantrell, C.L., Mamonov, L.K., Osbrink, W.L., and Ross, S.A., Echinopsacetylenes A and B, New Thiophenes
from Echinops transiliensis, Organic Letters // PMID: 22066834 [PubMed- indexed for MEDLINE. - 2011. - №13 (23). - Р.
6228-6231 .
7
Adams P. Determination of aminoacid profiles biological samples by gas chromatography // J. Chromatography. - 1974. –
Р. 188 - 212.
8
Garnatje T., Valles J., Garcia S., Hidalgo O., Sanz M., Canela M.A., Siljak-Yakovlev S. Genome Determination of aminoacid
profiles biological samples by gas chromatography // Genome size Biol.Cell.. - 2004.-Vol.96 (2) - P.117-124.
9
Zhang Xiaoyu, Zhongjun Ma. Characterization of biologically active thiophenes from dichloromethane extract of Echinops
grijisii as Michael acceptors Analytical & Bioanalytical Chemistry;Jul2010, Vol. 397 Issue 5, 1975 р.
10
Fokialakis N1, Osbrink WL, Mamonov LK, Gemejieva NG, Mims AB, Skaltsounis AL, Lax AR, Cantrell CL. Antifeedant and
toxicity effects of thiophenes from four Echinops species against the Formosan subterranean termite, Coptotermes
formosanus. Pest Manag Sci. 2006 Sep;62(9):832-8.
11
Papadopoulou, P. Couladis, M. Tzakou, O.ESSENTIAL COMPOSITION oil from two Greek species Echinops: graecus E.
Miller and E. Ritro L Journal of Essential Oil Research: JEOR: May/Jun 2006 - Find Articles 2006.
12
Гемеджиева Н.Г. Алкалоидоносные растений Казахстана и перспективы их использования. Алматы: 2012. - 312 с.
13
Дуйсенова Н.И. Морфолого-анатомическая структура и фитохимия некоторых лекарственных видов из
семейства Asteraceae - Алматы: 2010. – 20 с.
14
Лавренко Е.М., Корчагин А.А., Полевая геоботаника. - Л.: Наука, 2006. - 1959-1976 с.
15
Барыкина Р.П. и др. Справочник по ботанической микротехнике. Основы и методы. - М.: МГУ, 2004. - 312с.
16
Государственная Фармакопея СССР X DJVU. Государственная Фармакопея СССР X. М: Медицина, 1968.—1079 с.
17
Государственной Фармакопеи Казахстана. - Алматы: «Жибек жолы», 2009. – Т. 1. – С.78.
18
Музычкина Р.А., Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А. Качественный и количественный анализ основных групп БАВ в
лекарственном растительном сырье и фитопрепаратах. Алматы: 2004. – 283 с.
19
Gilani A.H., Rahman A.: Trends in ethnopharmacology. J E P 2005. - № 100. - Р 43-49.
20
Аgents A. International Journal of Phytomedicine. 2011. - № 3: - С. 9-26.
21
Беленький Л. И., Гультяй В. П. Новые направления химии тиофена. - М.: 1976. – 176 с.
Вестник КазНМУ, №5 – 2014
www.kaznmu.kz
99
Н.З. АХТАЕВА, У.М. ДАТХАЕВ, Н.Г. ГЕМЕДЖИЕВА, Л.Н. КИЕКБАЕВА, А.Т. МАМУРОВА, М. КУДАЙБЕРГЕНОВА
С.Д. Асфендияров атындағы Қазақ Ұлттық Медицина Университеті
«Фармацевт-технолог» модулі
ЛАҚСЫ ТУЫСЫ ӨСІМДІГІН БИОЛОГИЯЛЫҚ АКТИВТІ ЗАТТАРДЫҢ ШОҒЫРЛАНҒАН
НЕГІЗГІ КӨЗІ РЕТІНДЕ ЗЕРТТЕУ
Түйін: Бұл статьяда шартәрізді Лаксы туысы өсімдігінің халық медицинасында қолданылуы және жаңа дәрілік
субстанция алу үшін арнайы медицинада пайдаланылуы жайында тиімділігі қарастырылады.
Түйінді сөздер: Лаксы өсімдігі, эхинопсин, эхинорин, тиофен, шипалық қасиеті, биологиялық белсенді заттар.
N.Z. AHTAEVA, U.M. DATKHAYEV, N.G. GEMEDZHIYEVA, L.N. KIEKBAEVA, A.T. MAMUROVA, M. KUDAYBERGENOVA
Asfendiyarov Kazakh National Medical University
Module «Pharmacist-technologist»
STUDY PLANTS OF THE GENUS ECHINOPS.L AS A PROMISING SOURCE OF BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES
Resume: This article discusses the use of Echinops. transiliensis in folk and official medicine and the prospect of its use in the
development of new drug substances.
Keywords: Echinops. transiliensis, echinopsine, thiophene, medicinal properties of biologically active substances.
УДК 618.15-002-08:615.368:615.454.2-012
Қ.Қ. ҚОЖАНОВА, С.Е. КЕЛІМХАНОВА, Г.Б. ЖҰМАБАЕВА
С.Ж. Асфендияров атындағы Қазақ Ұлттық Медицина Университеті,
«Фармацевт-технолог» модулі
ВУЛЬВОВАГИНАЛЬДЫ КАНДИДОЗ АУРУЫНДА ҚОЛДАНЫЛАТЫН СУППОЗИТОРИЙЛЕРДІҢ РАЦИОНАЛДЫ
ҚҰРАМЫ МЕН ОПТИМАЛЬДЫ ТЕХНОЛОГИЯСЫН НЕГІЗДЕУ
Бұл мақалада интровагиналды дәрілік қалып түріндегі суппозиторийдің оптималды құрамын физико-химиялық
және технологиялық зерттеулер жүргізу көмегімен құру нәтижелері көрсетілген.
Түйінді сөздер: Суппозиторилер, вагинальды кандидоз, технология.
Фармацевтикалық өндірісте өндірілетін дәрілік
заттардың әсерінің төмендігі және көптеген дәрілік
заттардың бағасының қымбат болуы жаңа дәрілік
заттарды өндіруге деген қажеттілікті туындатады.
Емнің дұрыс жүргізілуі дәрілік заттардың дұрыс
таңдалуына ғана емес, оның енгізілу жолына да
байланысты. Көптеген дәрігерлер интровагинальді
жолмен енгізілетін дәрілік заттарға қолдау көрсетеді
және оның келесідей жақсы жақтарын сипаттайды:
жергілікті қабыну орталықтарына дәрілік заттардың
жылдам сіңуі және әсерінің ұзақ сақталуы, зиянды
әсерінің төмендеуі, бірнеше дәрілік заттарды қатар
қолдануға болатындығы және т.б. [1].
Фармацевтикалық
нарықтағы
интровагинальді
инфекцияларды емдеуге арналған дәрілік заттардың
ассортиментін әдебиеттер көмегімен зерттеу арқылы
біз
осы
бағыттағы
қолданылатын
дәрілік
қалыптардың ішіндегі ең тиімдісі – суппозиторийлер
екендігі анықталды. Олар қолдануға ыңғайлы,
ауырсыну сезімін тудырмайды, шағын, құрамындағы
әсер етуші заттары берілген дәрілік қалыпта өте аз
мөлшерде ғана жанама әсер көрсетеді және көмекші
заттарды
дұрыс
таңдаған
жағдайда
жоғары
биотиімділік көрсетеді.
Суппозиторийлердің құрамын құру үшін негізгі және
көмекші заттарды таңдап, олардың оптималдық
құрамын құру қажет.
Синтетикалық
дәрілік
заттарды
өндірудегі
жетістіктерге қарамастан дәрілік өсімдіктерден
жасалынған
дәрілік
заттарға
қызығушылық
жоғарылауда. Дәрілік өсімдіктер дәрілік заттарды
алудың маңызды көзі болып қалуда. Дәрілік
өсімдіктер жайлы жазбалардың ішінен ең көп
қолданылатын дәрілік өсімдік шикізатын және оның
ішінен көп кездесетін дәстүрлі үйлесімдегі және
рецепттегі әсер ететін келесідегі құрамды құрдық:
сүйелшөп шөбі, қырықбуын шөбі [2].
Суппозиторийлердің құрамын алу мақсатында
негіздердің гидрофобты, липофильді және дифильді
түрлері зерттелінді. Олар:
Какао майы - табиғи триглицеридтердің қоспасы,
яғни глицериннің пальмитин, лаурин, стреарин және
т.б. қышқылдарымен қосылған күрделі эфирі.
Қышқылдық саны 2,25, йодтық саны 32-38. Какао
майы температураның қысқа интервалында, яғни 30-
34
0
С мөлдір сұйықтыққа айналады. Құрамында
қанықпаған
май
қышқылдарының
күрделі
эфирлерінің жоғары мөлшерде (30%) болуына
байланысты жылдам тотығады және бұл жағдайда ол
ағарады.
Қатты аспаздық май А, В. Қатты май құрамы
глицериннің табиғи негіздегі май қышқылдарымен
этерификациясы немесе табиғи майларды қайта
Вестник КазНМУ, №5 – 2014
www.kaznmu.kz
100
этерификациялау нәтижесінде алынған моно-, ди- и
триглицеридтер
қоспасынан
тұрады.
Сынғыш
балауыз тәрізді ақ немесе ашық сары крем түсті,
өзіне тән иісі бар масса. 50 °С температураға дейін
субстанция түссіз немесе ашық сары түсті
сұйықтыққа айналады.Тазартылған суда мүлдем
ерімейді, этанолда аз ериді.
Желатинді-глицеринді негіз. Құрамы: Желатин – 1,
су – 2, глицерин – 5 бөлік. Қою, шәрбәт тәрізді
сұйықтық, иіссіз, гигроскопиялық қасиет көрсетеді.
Полиэтиленоксид 400. Түссіз немесе әлсіз сары түсті
мөлдір тұтқыр өзіне тән иісі бар сұйықтық.
Гигроскопиялық қасиетке ие. Тазартылған суда,
ацетонда және 95 % этил спиртінде өте оңай ериді,
диэтил эфирінде мүлдем ерімейді.
Ақ, сарығыш немесе сұр түсті балауыз тәрізді
бөліктер, ұнтақ немесе тығыз масса. Тазартылған
суда, 95 % этил спиртінде және хлороформда ериді,
диэтил эфирінде мүлдем ерімейді.
Витепсол W-35 (Witepsol) ТШ 3-2004. Витепсол W-35
балқу температурасы 33,5-35,5°С табиғи тағамдық
С
12
-С
18
май қышқылдарының триглицеридтермен, аз
мөлшерде осы қышқылдардың моно- және
диглицеридтерінің қоспасы. Ақ немесе сарығыш ақ
түсті балауыз тәрізді, сынғыш бөліктер, гранулалар
немесе пластинкалар. Қыздырғанда сарығыш майлы
тұтқырлығы төмен сұйықтыққа айналады. Өзіне тән
иісі
бар.
Эфирде,
хлороформда,
бензолда,
трихлорэтиленде және тағы басқа органикалық
еріткіштерде ериді, суда мүлдем ерімейді
Сусыз ланолин. Қой жүнінің шайырынан алынады.
Тұтқыр, қою, сары түсті, өзіне тән иісі бар май.
Суппозиторийлердің құрамындағы заттардың босап
шығуын жеңілдетеді [3, 4].
Суппозиторийлердің оптимальды құрамын таңдау
үшін 6 түрлі композициялар алынды. Композициялар
ингредиенттерін
құрастыруда
келесі
фармацевтикалық факторлардың: негіз табиғаты мен
мөлшері, суппозиторийлік масса біркелкілігі, толық
деформациялану уақыты, балқу температурасы,
суппозиторийлер
өндірісінде
қолданылатын
технологиялық операциялар мен аппаратуралар
әсерлері есепке алынды. Осы аталған факторлардың
барлығы
суппозиторий
негіздерінен
белсенді
заттардың босап шығуы, сонымен қатар оның
толықтығы мен сіңірлу жылдамдығына айтарлықтай
әсер етеді [5].
Суппозиторий құрамына үлкен сүйелшөп және дала
қырықбуыны СО
2
қою экстракттарынан қоспасынан
тұратын белсенді заттарды негізге оның балқытылған
бір бөлігінде арасластырлған концентрат түрінде
енгіздік.
Суппозиторий
модельдеріне
активті
ингредиенттердің суппозиторийлік массада біркелкі
таралуын,
суппозиторийлік
масса
біркелкілігін,
механикалық беріктігін және физикалық үрдістерге
олардың тұрақтылығын жақсарту үшін беттік активті
зат - сусыз ланолин қосып, тәжірибе жүзінде осы
заттардың аталған қасиеттерді қамтамасыз ете
алатынын анықтадық.
Суппозиторийлерді
өндіру
әдістерінің
ішінен
қолданылып жүрген құю әдісі таңдап алынды, бұл әдіс
қолдануға ыңғайлы және экономикалық тиімді.
Суппозиторийлерді
дайындау
үшін
липофильді
негіздерді жеке – како майы, қатты май, витепсол,
сонымен қатар гидрофильді негіздер – глицерин және
желатин, полиэтиленоксид (ПЭО) 400 және 1500 2:8
қатынаста
қолданылды.
Қолданылған
негіздер
модельдері №1 кестеде келтірілген.
Кесте 1 - Алынған негіз модельдері
Құрамындағы заттардың атауы
Модельдер
I
II
III
IV
V
VI
Үлкен сүйелшөп шөбінің қою экстракты
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
0,15
Дала қырықбуынының қою экстракты
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
0,05
Қатты май
2,8
Витепсол
2,8
Полиэтиленоксид-400
0,4
0,45
Полиэтиленоксид-1500
2,3
2,35
Сусыз ланолин
0,1
Желатин
1,15
Глицерин
1,65
Какао майы
2,8
3,0
3,0
3,0
3,0
3,0
3,0
Тәжірибе жүзінде 4 гидрофильді полиэтиленоксидтік
негіздерде липофильді экстракттар концентраттарынан
тұратын
белсенді
заттармен
араластырғанда
гомогендеу кезінде суппозиторийлердің қабаттарға
бөлінуі анықталды.
|