Нейромедиаторы и нейропептиды — биомаркеры метаболических нарушений при ожирении
жүктеу/скачать 309,4 Kb. Pdf көрінісі
|
раздельном воздействии этих агонистов подобные эффекты не достигались. При совместном действии обоих препаратов экспрессия гена Glp-1r в ГТ повы- шалась [37]. Экспрессия POMC в гипоталамических нейронах мыши находится под контролем GPR45 — нейронно- го орфанного рецептора, связанного с G-белком (GPCR). Разрушение гена Gpr45 с помощью транс- позона (мобильного генетического элемента) приво- дило к увеличению накопления жира и массы тела, интолерантности к глюкозе и стеатозу печени. Мыши с разрушенным геном Gpr45 характеризовались так- же сниженным уровнем энерготрат, что предшество- вало развитию Ож. Имеются данные, что GPR45 ре- гулирует экспрессию POMC через протеинкиназный каскад JAK/STAT. Введение в желудочки мозга MTII подавляло развитие Ож у мутантных по Gpr45 живот- ных [38]. Клонирование генов рецепторов POMC и AgRP создало возможность изучения их взаимодействия в поддержании гомеостаза глюкозы и энергии [39]. Эта модель воспроизводит конкурентный антагонизм между AgRP и меланокортиновыми пептидами при взаимодействии с Gαs (одной из форм гетеродимер- ного G-белка) и активации цАМФ-сигнальных пу- тей. С использованием технологии Cre-LoxP, позво- ляющей выполнять модификации (вставки, делеции) в ДНК в отдельных типах клеток, была получена ин- формация о роли GPCR в передаче сигнала, в част- ности, о наличии «осцилляций» между активными и неактивными мембранными конформациями этих белков. У мышей C57BL/6J мутация yellow в локусе Aguti (генотип A y/a) характеризовалась торможением ак- тивности системы POMC, что проявлялось сниже- нием толерантности к глюкозе и большей частотой развития Ож на стандартном рационе. С возрастом нарастали изменения в дифференциальной печеноч- ной экспрессии ряда ключевых генов системы гли- колиза и глюконеогенеза — транспортера глюкозы GLUT2, глюкокиназы, глюкозо-6-фосфатазы [40]. На экспрессию POMC в мозге влияют эпигене- тические механизмы. Действительно, ингибирова- ние в ГТ крыс деацетилазы гистонов сиртуина-1 уменьшало массу тела и потребление пищи вслед- ствие индукции транскрипционного фактора FoxO1 и увеличения экспрессии POMC, а также снижения содержания AgRP в ДЯ [41]. Влияние ингибирова- ния Sirt1 на массу тела и энерготраты у животных с алиментарным Ож выражены сильнее, чем у крыс с нормальной массой тела. В результате такого инги- бирования повышалась экспрессия POMC и карбок- сипептидазы Е, ответственной за «созревание» ак- тивной формы α-MSH. Увеличение уровня α-MSH приводило к возрастанию уровней тиреотропина и трийодтиронина в крови. Таким образом, Sirt1 запу- скает сложный каскад процессов, конечным резуль- татом которого является повышение энерготрат за счет активации системы тиреоидных гормонов. Эпи- генетическое пренатальное программирование уров- ня NPY и POMC изучено у потомства мышей, полу- чавших сбалансированный или высокожировой ра- цион [42]. Во всех случаях Ож отца не приводило к изменениям в сигнальной цепи JAK-киназы и акти- вации STAT-пути транскрипции, а также пищевого поведения, но индуцировало воспаление ГТ. В случае Ож матери отмечено увеличение прибавки массы тела, гиперлептинемия, снижение экспрессии рецептора лептина, нарушение JAK/STAT сигнального пути и повышение интенсивности сигнала SOCS3.У потом- ства матерей с Ож был повышен уровень маркеров воспаления и изменена экспрессия NPY и POMC в ГТ. Если при этом Ож было также и у отца, то ука- занные эффекты еще более усиливались. В ГТ крыс как POMC, так и NPY-позитивные нейроны ко-локализованы с нейропептидом NELL2, блокада экспрессии которого приводила к снижению потребления пищи и потере массы тела. При голода- нии экспрессия NELL2 возрастала. Однако прямых данных о связи POMC- и NPY-регуляторных сигна- лов с уровнем синтеза NELL2 получено не было [43]. Содержание α-MSH и AgRP в плазме крови опре- деляли у трех групп детей 2—12 лет с избыточной, нормальной и недостаточной массой тела [44]. У де- тей с избыточной массой тела уровни α-MSH были снижены, но у детей с нормальной и пониженной массой тела не различались. По содержанию AgRP группы не различались. жүктеу/скачать 309,4 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|