Учебное пособие Красноярск сфу 2019 (07) ббк



Pdf көрінісі
бет19/42
Дата19.05.2022
өлшемі7,51 Mb.
#35069
түріУчебное пособие
1   ...   15   16   17   18   19   20   21   22   ...   42
Байланысты:
Покровский Титова 2019 Уч Клеточная сигнализация

4.2. Аденилатциклаза и цАМФ
4.2.1. Строение аденилатциклазы.
Активаторы и ингибиторы
Аденилатциклаза (АЦ) — это циклизирующая АТФ пиро-
фосфатлиаза. Данный фермент катализирует образование цАМФ 
из ATФ в присутствии ионов Mg
2+
. В результате отщепляется пи-
рофосфатная группа, а между α-фосфатом и гидроксилом 3-го 
атома углерода остатка рибозы образуется эфирная связь (рис. 15).
У животных аденилатциклазы присутствуют в разных типах 
клеток, где они локализуются преимущественно в плазматиче-
ской мембране. Активность таких АЦ регулируется гормонами, 
главным образом через G-белки. К растворимым формам фер-
мента относятся АЦ бактерий, которые участвуют в регуляции 
активности катаболических генов.
Аденилатциклазы млекопитающих представляют собой 
сложные интегральные белки гликопротеины с молекулярной 
массой 110–180 кДа (1064–1248 аминокислотных остатков). Поли-
пептидная цепь всех мембранных АЦ 12 раз пересекает мембра-
ну, формируя два домена — М1 и М2. Каждый домен представля-
ет собой шесть α-спиралей, пересекающих мембрану. На внешней 
стороне плазмалеммы находятся только небольшие междомен-
ные полипептидные участки, которые частично гликозилирова-
ны олигосахаридными группами. С цитоплазматической сторо-
ны находятся короткий N-конец и значительно больший С-конец 
молекулы, а также большой фрагмент, расположенный между 
двумя 6-доменными трансмембранными структурами. Средний 
цитоплазматический фрагмент и С-терминальный участок поли-
пептидной цепи АЦ формируют активный центр фермента: С1α 
Рис. 15. Образование цАМФ из АТФ в результате действия
аденилатциклазы


42
и С2α — каталитические части, которые образуют участки связы-
вания ATФ и α-субъединицы G-белка (рис. 16).
В молекуле фермента имеется несколько аллостерических 
центров, через которые осуществляется регуляция активности 
низкомолекулярными соединениями: ионами Mg
2+
, Mn
2+ 
и Са
2+

аденозином и форсколином. Форсколин — мощный активатор 
аденилатциклазы. Это циклическое соединение, которое выде-
лено из многолетнего травянистого растения семейства мятных 
Coleus forskohlii, произрастающего в Индии. Используется в меди-
цинских целях и спорте для получения многообразных физиоло-
гических эффектов. Форсколин непосредственно взаимодейству-
ет с каталитической субъединицей аденилатциклазы и предполо-
жительно связывается с участком, где присоединяется АТФ.
Модуляция активности АЦ млекопитающих осуществляется 
двумя типами G-белков: Gs и Gi. Эти белки различаются только 
α-субъединицами, способными ассоциировать с βγ-димером од-
ного типа. Gs и Gi активируются разными сигналами и оказыва-
ют на АЦ противоположное воздействие (рис. 17).
Сигналы, которые активируют АЦ, — это адренокорти-
котропный гормон (АКТГ), антидиуретический гормон (АДГ), 
кальцитонин, кортиколиберин, фолликулостимулирующий гор-
мон (ФСГ), глюкагон, адреналин (β-адренергические рецепторы) 
и др. Они работают с Gs-белками. Сигналы, которые тормозят 
АЦ, — ацетилхолин, адреналин (α2-адренергические рецепторы), 
ангиотензин II, соматостатин и др. Эти сигналы работают с Gi-бел-
ками. В обоих случаях G-белки диссоциируют, а высвобожден-
ные α-субъединицы взаимодействуют с аденилатциклазой. 
Рис. 16. Строение аденилатциклазы


43
Некоторые изоформы аденилатциклазы активируются другими 
α-субъеденицами G-белка, а не Gs-субчастицей.
Механизм классической активации аденилатциклазы G-белком:
1) связывание гормона с рецептором приводит к изменению 
структуры G-белка: α-субъединица теряет сродство к ГДФ и при-
обретает сродство к ГТФ;
2) после связывания с ГТФ α-субъединица освобождается 
от комплекса с βγ-димером;
3) α-субъединица диффундирует по внутренней поверхности 
цитоплазматической мембраны к интегральному ферменту —
аденилатциклазе;
4) α-субъединица взаимодействует с АЦ, что приводит к ак-
тивации или ингибированию последней (в зависимости от типа 
α-субъединицы);
5) α-субъединица обладает ГТФазной активностью, и ГТФ 
расщепляется до ГДФ и пирофосфата;
6) α-субъединица возвращается в исходное состояние, то есть 
отсоединяется от АЦ, диффундирует к βγ-димеру и соединяется 
с ним.
В настоящее время у млекопитающих идентифицировано 
девять изоформ АЦ. Регуляция их активности осуществляется 
α-субъединицами, βγ-димерами, ионами Ca
2+
, кальмодулином, 
для взаимодействия которых характерна высокая степень синер-
гичности. Кроме того, βγ-димеры способны связывать α-субъеди-
ницы G-белков другого типа, предотвращая их влияние на АЦ. 
В некоторых случаях аденилатциклаза может получать и инте-
грировать сигналы от двух различных рецепторов через G-белки 
Рис. 17. Активация и ингибирование аденилатциклазы


44
или другие внутриклеточные сигнальные молекулы. При этом за-
метная активация (или репрессия) происходит в случае, если два 
рецептора различного класса активированы одновременно. На-
пример, в адипоцитах аденилатциклазу активируют, по крайней 
мере, четыре разных гормона (адреналин, АКТГ, глюкагон, тире-
отропин) и все они вызывают расщепление триацилглицеролов 
до жирных кислот. Похоже, что различные рецепторы для этих 
гормонов активируют общий пул молекул аденилатциклазы.
Значительное влияние на активность аденилатциклазы ока-
зывает ковалентная модификация путем фосфорилирования 
специфическими киназами. Фосфорилирование изменяет со-
стояние АЦ таким образом, что она становится в бóльшей (или 
меньшей) степени восприимчива к активации различными сти-
мулами. Например, фосфорилирование II, IV и VII изоформ аде-
нилатциклазы протеинкиназой С (ПКС) приводит к длительно-
му сохранению состояния готовности фермента к стимуляции 
α-субъединицей, а фосфорилирование V и VI изоформ протеин-
киназой А (ПКА) ингибирует фермент (Зинченко и соавт., 2003).
Уровень цАМФ в клетках очень низок (<10
–7
М), но может бы-
стро (за секунды) увеличиться в несколько раз при активации аде-
нилатциклазы. Основными молекулярными мишенями цАМФ 
являются различные протеинкиназы, фосфорилирующие белки, 
многие из которых в свою очередь также ферменты- киназы. Сле-
довательно, цАМФ может запускать каскады киназных реакций, 
что приводит к различным биохимическим эффектам.


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   15   16   17   18   19   20   21   22   ...   42




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет