Утверждены

104 
Общие принципы 
8.2. Планирование и проведение исследований стабильности 
должны соответствовать принципам, изложенным в разделах 2, 3, 5, 6. 
Цель этих исследований состоит в том, чтобы на основании 
исследований, по меньшей мере, трех серий АФС или лекарственного 
препарата установить период повторных исследований или срок 
годности (срок хранения), применимый для всех серий, которые будут 
впоследствии произведены и упакованы при одинаковых условиях, а 
также сформулировать указания в информации о препарате инструкций 
по хранению всех будущих серий, произведенных и упакованных в тех 
же условиях. Степень вариабельности отдельных серий обеспечивает 
уверенность в том, что произведенные впоследствии промышленные 
серии будут соответствовать критериям приемлемости в течение 
заданного периода повторных исследований или срока годности (срока 
хранения).
8.3. Несмотря на то что ожидаются некоторые производственные и 
аналитические вариации, лекарственный препарат должен быть 
произведен таким образом, чтобы при выпуске серии обеспечить 100 %-
ное содержание фармацевтической субстанции от заявленного 
количества. Если при выпуске серии содержание фармацевтической 
субстанции в сериях, использованных для получения данных, 
включаемых регистрационного досье, выше 100 % от заявленного (с 
учетом производственных и аналитических вариаций), то предлагаемый 
в регистрационном досье срок годности допускается завысить. С другой 
стороны, если при выпуске серии содержание в серии ниже 100 % от 

105 
заявленного, то до окончания предлагаемого срока годности оно может 
опуститься ниже нижнего критерия приемлемости.
8.4. При представлении и анализе данных о стабильности 
необходимо придерживаться систематизированного подхода. Данные о 
стабильности должны в соответствующих случаях включать результаты 
физических, химических, биологических и микробиологических 
исследований, включая относящиеся к определенным показателям 
качества лекарственной формы (например, скорость растворения 
твердых лекарственных форм для приема внутрь). Необходимо оценить 
правильность материального баланса. Необходимо изучить факторы, 
которые могут привести к явному занижению материального баланса, 
включая, к примеру, механизмы деградации, способность определять 
стабильность и присущую аналитическим методикам вариабельность. 
8.6. Базовые концепции оценки данных о стабильности одно- и 
многофакторных исследований, а также исследований с полным и 
сокращенным планом, одинаковы. В целях выявления критичных 
показателей качества, которые с большой долей вероятности будут 
влиять 
на 
качество 
и 
функциональные 
характеристики 
фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, необходимо 
оценить результаты формализованных исследований стабильности и, в 
соответствующих случаях, дополнительные данные. Каждый показатель 
качества необходимо оценивать отдельно, а затем в целях определения 
периода повторных исследований и срока годности провести 
обобщенную оценку результатов. Период повторных исследований и 
срок годности не должны превышать таковые отдельного показателя 
качества.

106 
8.7. В схеме решений, приведенной в приложении 6, определен 
поэтапный подход к оценке данных о стабильности, а также указано, 
когда и в какой степени можно применять экстраполяцию для 
установления предлагаемого периода повторных исследований или 
срока годности (срока хранения).
В пп. 8.13 – 8.24 представлены:
i) 
сведения о способе анализа долгосрочных данных по 
соответствующим 
количественным 
испытуемым 
показателям, 
полученным по результатам многофакторного исследования по полному 
и сокращенному планам; 
ii) 
информация о том, как следует использовать регрессионный 
анализ для оценки периода повторных исследований или срока 
годности (срока хранения); 
iii) примеры 
статистических 
расчетов для определения 
возможности объединения данных, полученных для различных серий 
или других факторов. Дополнительные рекомендации можно найти в 
специальной литературе. 
8.8. Можно, в целом, принять, что определенные количественные 
химические 
показатели 
качества 
(например, 
количественное 
определение, 
продукты 
деградации, 
содержание 
консерванта) 
фармацевтической субстанции и лекарственного препарата при 
долгосрочном хранении обладают кинетикой нулевого порядка1. В 
связи с этим данные о таких показателях качества подлежат описанному 
в Приложении 6 статистическому анализу, включая линейную 
регрессию и тест объединяемости. Несмотря на то что кинетика 
остальных количественных показателей качества (например, pH, 

107 
растворение), как правило, не известна, допускается использовать те же 
статистические методы, если они применимы.
8.9. Наличие в настоящем подразделе рекомендаций относительно 
статистических 
подходов 
не 
означает, 
что 
использование 
статистического анализа является предпочтительным, если можно 
обосновать, что он не является необходимым. Однако статистический 
анализ в определенных случаях может быть полезен для подтверждения 
периодов повторных исследований или сроков годности (сроков 
хранения), полученных с помощью экстраполяции. Он также может 
потребоваться для подтверждения предлагаемых периодов повторных 
исследований или сроков годности (сроков хранения) и в других 
случаях. 
Представление данных 
8.10. Данные обо всех показателях качества необходимо 
представить в надлежащем формате (например, в виде таблиц, 
графиков, повествовательного описания), оценку полученных данных 
необходимо включить в досье. Значения количественных показателей 
качества во всех временных точках необходимо представить согласно 
измерениям (например, содержание в процентах от заявленного). Если 
проводился 
статистический 
анализ, 
необходимо 
описать 
использованные процедуры и лежащие в основе модели предположения 
и обосновать их. Необходимо включить табличное резюме результатов 
статистического анализа и (или) графическое представление 
долгосрочных данных. 

108 
Экстраполяция 
8.11. Экстраполяция — это способ получения информации о 
будущих данных на основании имеющихся. В целях увеличения 
периода повторных исследований или срока годности в досье сверх 
долгосрочных данных допускается осуществить экстраполяцию, 
особенно если при ускоренном хранении значимые изменения не 
наблюдались. Допустимость экстраполяции данных о стабильности 
зависит от объема знаний о механизмах изменений, степени согласия 
данных с выбранной математической моделью и наличия значимых 
дополнительных данных. Экстраполяцию необходимо осуществить 
таким образом, чтобы увеличенный период повторных исследований 
или срок годности был действителен в отношении будущих серий, 
результаты исследования которых близки критериям приемлемости на 
выпуск. 
8.12. Экстраполяция данных о стабильности предполагает, что 
один и тот же характер изменений будет действовать и по прошествии 
периода, охваченного долгосрочными данными. При осуществлении 
экстраполяции критичной является корректность неизменности 
характера изменений. При построении линии или кривой регрессии на 
основании долгосрочных данных, сами данные являются контролем 
корректности предполагаемого характера изменений; для проверки 
степени согласия данных с полученной прямой или кривой допускается 
использовать статистические методы. Такой самоконтроль вне периода, 
обоснованного долгосрочными данными, невозможен. В связи с этим 
период повторных исследований или срока годности, полученный на 
основании экстраполяции, необходимо во всех случаях верифицировать 

109 
дополнительными долгосрочными данными по мере получения 
последних. Необходимо с осторожностью включать в протокол на 
серии, по которым взяты обязательства, временную точку, которая 
соответствует концу периода повторных исследований или срока 
годности, полученного на основании экстраполяции.
Оценка данных при определении периода до проведения повторных 
исследований стабильных АФС или срока годности (срока хранения) 
лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной 
температуре 
8.13. Систематизированную оценку данных, полученных в ходе 
официальных исследований стабильности, следует проводить в 
соответствии с указаниями, приведенными в этом подразделе. 
Необходимо последовательно оценить данные о стабильности каждого 
показателя качества. Оценка фармацевтических субстанций и 
лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной 
температуре, начинается с поиска некоторого значимого изменения в 
ускоренных и, если применимо, в промежуточных условиях хранения и 
продолжается путем анализа тенденций и вариабельности долгосрочных 
данных. Изложенные ниже условия позволяют осуществить 
экстраполяцию в целях увеличения периода повторных исследований и 
срока годности сверх долгосрочных данных. 
В приложении 6 приведена схема решений данного вопроса.
Оценка данных при отсутствии «значимого изменения» в условиях 
ускоренных исследований 
8.14. Результаты долгосрочных и ускоренных исследований 
изменяются во времени незначимо или вовсе не изменяются с 
незначимой вариабельностью либо без нее.

110 
8.15. Если долгосрочные и ускоренные данные свидетельствуют 
об отсутствии значимых изменений показателя качества во времени или 
они невелики, а также отсутствует вариабельность или она 
незначительно, очевидно, что фармацевтическая субстанция или 
лекарственный препарат по данному показателю качества в течение 
периода повторных исследований или срока годности укладываются в 
критерии приемлемости. В таких случаях статистический анализ, как 
правило, не требуется, но необходимо представить обоснование его 
отсутствия. К таким обоснованиям относятся анализ характера 
протекания изменений или причины их отсутствия, значимость 
результатов ускоренного хранения, материальный баланс и (или) 
дополнительные данные, описанные в разделах 2 и 3 (а также 5 и 6?). В 
целях увеличения периода повторных исследований или срока годности 
сверх ускоренных данных допускается произвести экстраполяцию. 
Предлагаемый период повторных исследований или срок годности 
допускается увеличить не более чем в два раза, но не более чем на 12 
месяцев по сравнению с периодом, охваченным долгосрочными 
данными.
8.16. Долгосрочные и ускоренные данные проявляют изменения во 
времени и (или) вариабельность. 
Если долгосрочные или ускоренные данные свидетельствуют о 
значимых изменениях показателя качества во времени и (или) 
внутрифакторной либо межфакторной вариабельности, определить 
период повторных исследований и срок годности можно с помощью 
статистического 
анализа. 
Если 
обнаруживаются 
различия 
в 
стабильности между сериями или другими факторами (например, 
дозировкой, вместимостью контейнера и (или) номинальным объемом) 

111 
или комбинациями факторов (например, дозировкой и вместимостью 
контейнера и (или) номинальным объемом), которые препятствуют 
объединению 
данных, 
то 
предлагаемый 
период 
повторных 
исследований либо срок годности не должен превышать наиболее 
короткий период/срок, установленный для какой-либо серии, иного 
фактора или комбинации факторов. Или же, если различия явно 
объясняются определенным фактором (например, дозировкой), 
допускается присвоить различные сроки годности различным вариантам 
определенного 
фактора 
(например, 
различным 
дозировкам). 
Необходимо представить анализ, объясняющий причину различий и 
общую значимость таких различий для лекарственного препарата. 
Допускается экстраполяция сверх периода, охваченного долгосрочными 
данными, однако степень экстраполяции будет зависеть от того, 
подлежат ли 
долгосрочные данные о показателе качества 
статистическому анализу.

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: