Репликация днк: учебное пособие
жүктеу/скачать 2,57 Mb. Pdf көрінісі
|
|
5.4.1. Теломеры дрожжей Параллельно с работами на клетках человека развивались исследования и на модель- ных организмах. Примечательно то, что лишь у некоторой части теломерных белков других эукариот в геноме человека имеются гомологи, функции которых известны на сегодняшний день. Вслед за открытием белков семейства ТRF у человека гомологичный им белок Таz1 был найден у делящихся дрожжей Scizosaccahoromyces pombe. Кроме того, по структуре подобные ТRF теломерные белки с ДНК-связывающим доменом типа Мyb найдены у табака и некоторых других растений. Характерный для этого семейства домен типа Мyb, связы- вающий теломеры, предложено именовать телобоксом. Дрожжи S.cereviseae отличаются от Scizosaccahoromyces pombe отсутствием теломерного белка семейства ТRF. Теломерный белок S.cereviseae Tbf1, в структуре которого обнаружен телобокс, за пределами ДНК-свя- зываюшего региона не имеет гомологии с белками ТRF человека и не может быть отнесен к этому семейству. Столь же уникальна структура белка ТINF2 (TIN2) человека. У него есть телобокс, но ни у дрожжей, ни у каких-либо еще модельных организмов, за исключением мышей, его гомологи не найдены. Белок человека hRap1 (Repressor-activator protein), связывающийся на теломерах через ТRF2, и его дрожжевой гомолог scRap1 также имеют ДНК-связываюший домен типа Мyb, но не один на субъединицу, а два, и их сходство с телобоксом считают недостаточным для объединения белков Rар в один класс с другими теломерными белками. Белок scRap у пекар- ских дрожжей связывается непосредственно на ДНК, а не так, как его гомологи у S.pombe — через sрTaz1, или у человека – через белок ТRF2. Дрожжевой Rap1 изучают уже много лет. Известно, например, что этот белок, связываясь на теломерах, привлекает сюда белки семейства Sir (silent information regulator), контролирующие активность генома и образова- ние гетерохроматина, а также белки семейства Rif (Rар interacting factor), контролирующие длину теломер. Белки Sir, многочисленные и у дрожжей, у млекопитающих значительно эволюциони- ровали. Один из дрожжевых представителей этого семейства, Sir2 (Sirt2), имеет не менее семи гомологов в геноме человека. Связываясь на теломерах дрожжей, Sir2 инициирует образование гетерохроматина и подавление активности прилегающих к теломерам генов, взаимодействуя с SirЗ и Sir4, гомологи которых у человека пока не найдены. У млекопитаю- щих до сих пор не найдены гомологи дрожжевых белков Rif. Хотя в геноме человека пред- положительно имеются гены, кодирующие белки, функционально подобные Rif, их актив- ность пока не охарактеризована. И. М. Спивак. «Репликация ДНК: учебное пособие» 69 Рис. 28. Белки теломерного комплекса у дрожжей. Белки Sir проявляют энзиматическую активность, деацетилируя гистоны, т. е. явля- ются гистоновыми деацетилазами. В регуляции активности генома также участвуют гисто- новые ацетилазы, в том числе и в районе теломер. Другие ферменты, участвующие в пост- трансляционной модификации гистонов, например, дрожжевые метилтрансферазы, такие как Set1 и Dot1, также представлены в районе теломер и имеюют гомологи у человека. Set1/ СОМРАSS – мультибелковый комплекс, состоящий, как минимум, из семи компонентов раз- ного типа. Показано, что один из этих компонентов (YAR003) участвует в регуляции Rb, однако полностью функции этих белков еще не охарактеризованы. Dot1 – метилтрансфераза, которая не имеет домена Set, и регулирует, в частности, связывание белка SirЗ на теломерах дрожжей. Танкираза, один из регуляторов ТRF1, у дрожжей не обнаружена, но гомологи генов танкиразы человека присутствуют в геномах дрозофилы, нематоды и других животных. По- видимому, эволюция танкираз происходила в пределах царства животных; при этом в гено- мах беспозвоночных найдено лишь по одному гомологу танкиразы. в то время как у позво- ночных имеется по два таких гена. У S.pombe имеется ортолог белка Роt1 человека. В то же время у S.cereviseae белок, связывающий однонитевую часть теломерной ДНК, Сdс13, как и многие другие теломер- ные белки пекарских дрожжей, не гомологичен функционально сходному белку человека и S.pombe, хотя в его вторичной пространственной структуре и наблюдается некоторое подо- бие белка Роt1. На рис. 28 приведено строение теломерного комплекса у дрожжей. Из представленного материала достаточно очевидно, что не всегда правомерно прово- дить параллели между строением теломерного нуклео-протеидного комплекса у человека и у модельных организмов, особенно S.cereviseae. Эволюция почкующихся дрожжей явно пошла в ином направлении, чем у одноклеточных, от которых произошли Меtazoa. |