Репликация днк: учебное пособие
жүктеу/скачать 2,57 Mb. Pdf көрінісі
|
|
5.7. Теломеры и старение Неоднократно упоминавшееся выше репликативное или клеточное старение не обяза- тельно может быть связано со старением многоклеточного организма, а его молекулярный механизм – с укорочением теломер. У человека известны по меньшей мере два вида пато- логически быстрого старения, молекулярный механизм которого в настоящее время изучен. Синдром Вернера или прогерия взрослых вызывается мутацией в гене геликазы WRN, что приводит кзатруднениям в процессе репликации ДНК и клеточной пролиферации. Больные умирают от старости в возрасте 35–50 лет. Синдром Хатчинсона-Гилфорда или прогерия детей, связан с мутацией в гене ламина А, что затрудняет пролиферацию вследствие дис- функции ядерной оболочки. В результате старение наступает уже в детском возрасте, и боль- ные не доживают до 20 лет. И в том, и в другом случае генетические аномалии приводят к патологически заторможенному обновлению тканей, которое не является следствием уко- рочения теломер, хотя при синдроме Хатчинсона-Гилфорда теломеры резко укорочены уже у новорожденных. Тем не менее, нормальное старение у человека, по-видимому, все-таки связано с исчерпанием лимита Хейфлика. Длина теломер у пожилых людей приближается к пределу в 1–2 тпн, необходимых для образования t-петли минимальных размеров. Если это так, то именно теломерный механизм старения следует считать причиной естественной смены поколений у человека. В ходе индивидуального развития большая часть клеток человека и животных утрачи- вает способность экспрессировать теломеразу и, следовательно, их теломеры могут только укорачиваться. Дойдя до известного предела, после которого защита концов линейных хро- мосом становится невозможной, теломеры через АТМ/р53– и р16/рRb-зависимые сигналь- ные пути инициируют блок пролиферации и отмирание клетки. Несмотря на кажущуюся простоту этого механизма, его изучение далеко от заверше- ния, и в ходе исследований возникают все новые вопросы. Например, в организме суще- ствуют стволовые клетки, обеспечивающие способность тканей к регенерации и так же, как и половые клетки, экспрессирующие теломеразу. Некоторые соматические клетки, способ- ные к клональной экспансии в определенных условиях, такие как лимфоциты, тоже экспрес- сируют теломеразу. Тем не менее длина теломер в лимфоцитах, как и в остальных соматиче- ских клетках, уменьшается. Очевидно, продолжительность жизни и старение регулируются не только теломеразой. Поиск генов, связанных с регуляцией старения, позволяет выявить ряд белковых про- дуктов, таких, например, как Сlk2. Соответствующий ген был обнаружен у С. elеgans; его мутация вызывает увеличение продолжительности жизни нематоды. Гомологичный ген известен у дрожжей под названием Те12. Оба эти гена кодируют белки, регулирующие длину теломер, хотя молекулярные механизмы их действия остаются пока неясными. Среди других генов, влияющих на скорость старения модельных животных ген. daf-2 С. е1еgans, мутация которого может сопровождаться увеличением средней продолжитель- ности жизни в несколько раз, а мутация гена Inr – гомолога daf-2 у дрозофилы – увеличивает продолжительность жизни мухи на 85 %. Оба гена кодируют рецепторы инсулиноподобных лигандов. Явление увеличения продолжительности жизни при ограничении калорийности питания известно давно, но идентификация рецепторов инсулина и/или инсулиноподобных факторов роста как части стоящего за этим феноменом механизма на молекулярном уровне только начато. Предполагают, что существует нейроэндокрннная система регуляции жизнен- ного цикла животных, и она увеличивает продолжительность жизни особи при недостатке питания. И. М. Спивак. «Репликация ДНК: учебное пособие» 74 Возможность участия теломер в этой системе пока изучена недостаточно. По меньшей мере, некоторые из ее компонентов появились еще у одноклеточных. Например, продолжи- тельность жизни материнских клеток почкующихся дрожжей зависит от присутствия пита- тельных веществ. В регуляции жизненного цикла калорийностью питания каким-то образом участвует ассоциированный с теломерами ген Sir2. Следует также заметить, что у живот- ных рецепторы инсулина и факторов роста могут контролировать теломеры через танкиразу. С другой стороны, короткие теломеры могут передавать информацию о своем состоянии на сигнальный путь, начинающийся от рецепторов факторов роста и ведущий к танкиразе. Показано, что р53 регулирует передачу сигнала от указанных рецепторов через адапторный белок р66Shс. Мутации в генах р53 и р66Shс могут приводить к изменению продолжитель- ности жизни мышей. |