Сборник научных трудов конференции якутск 2015
жүктеу/скачать 13,27 Mb. Pdf көрінісі
|
| Введение.
Наследуемый дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы входит в группу митохондриальных болезней с нарушением бета-окисления жирных кислот. Врождённые дефекты оксидации жирных кислот, особенно интенсивно изучающиеся в последние 10-15 лет, насчитывают, по меньшей мере, 12 заболеваний, согласно количеству ферментов, участвующих в процессе окисления. Указанные метаболические дефекты могут иметь серьезные клинические последствия в виде гипогликемических судорог, повреждения мышц, метаболического ацидоза и поражения печени. Кроме того, известно, что часть случаев синдрома внезапной смерти младенческого возраста ассоциирована с наличием мутаций, характерных для митохондриальных болезней [2]. В целом, каждая из митохондриальных болезней с нарушением бета- окисления жирных кислот встречается редко, однако вся группа занимает значительную долю среди наследуемых дефектов метаболизма. Например, результаты крупномасштабного исследования, проведенного в Великобритании в 1998-2003 гг., показали следующую распространенность и структуру наследуемых дефектов метаболизма [1]: Митохондриальные болезни (в том числе, болезни нарушения бета- окисления жирных кислот) — 20,3 на 100 000; Лизосомальные болезни накопления — 19,3 на 100 000; 591 Нарушения обмена аминокислот (исключая фенилкетонурию) — 18,7 на 100 000; Органические ацидемии — 12,6 на 100 000; Фенилкетонурия — 8,1 на 100 000; Пероксисомные болезни — 7,4 на 100 000; Болезни накопления гликогена — 6,8 на 100 000; Болезни нарушения цикла мочевины — 4,5 на 100 000. Внедренный в последние годы во многих странах Северной Америки и Западной Европы неонатальный скрининг сухих пятен крови («dried blood spot») с помощью метода тандемной масс-спектрометрии позволяет своевременно диагностировать многие врожденные нарушения метаболизма, включая нарушения бета-окисления жирных кислот. В случае диагностирования заболевания у пробанда соответствующее обследование (ацетилкарнитиновый профиль и генетический анализ на наличие возможных мутаций) показано для его близких родственников/ Выделяют карнитин пальмитоилтрансферазу 1 типа (Carnitine Palmitoyltransferase 1A) (локализована на внешней мембране митохондрии) и 2 типа (локализована на внутренней мембране митохондрии). Оба фермента участвуют в так называемом «карнитиновом шаттле», однако их врожденный дефицит имеет различные клинические проявления. Если дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 1 типа чаще всего клинически проявляется в виде гипокетонемической гипогликемии в грудном возрасте, то дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 2 типа наиболее часто проявляется рабдомиолизом в подростковом и взрослом возрасте. В организме человека имеется три формы карнитин пальмитоилтрансферазы 1 типа: А – печеночная (небольшое количество также выявляется в почках, лейкоцитах, фибробластах, головном мозге), В – мышечная (также содержится в белой жировой ткани) и С – локализованная в головном 592 мозге и яичках. У человека описан только врожденный дефицит формы 1A (печёночной изоформы). Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 1A типа делает невозможным использование длинноцепочечных жирных кислот в качестве источника энергии. Первые симптомы появляются в интервале от периода новорождённости до 18 месяцев жизни. Провоцирующими факторами являются голодание, лихорадка, рвота, диарея, дегидратация, что, как правило, ассоциировано с инфекцией. Клинически у ребенка наблюдается летаргия и судороги, которые могут прогрессировать, приводя к коме и летальному исходу. Могут появится нарушения дыхательного цикла вплоть до апноэ. Часто отмечается гепатомегалия. Описана ассоциация дефицита карнитин пальмитоилтрансферазы 1A типа с синдромом внезапной смерти в младенческом возрасте (sudden infant death syndrome, SIDS). Диагноз можно установить при анализе ацетилкарнитинового профиля, осуществленном с помощью метода тандемной масс-спектрометрии (MS/MS). Для заболевания характерно увеличение отношение CO/(C16 + C18), где CO – концентрация свободного карнитина, а C16, C18 – концентрации соответствующих жирных кислот. Указанные изменения можно зарегистрировать уже при рождении (анализ «сухих пятен крови»), хотя метаболический стресс во время родов и трансплацентарный транспорт карнитина могут влиять на результат, в связи с чем определение указанного отношения иногда рекомендуется проводить (повторять) после 14 суток жизни [3]. Классический вариант дефицита карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа (CPT-1A) – редкое, врожденное, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу нарушение бета-окисления жирных кислот, относящееся к группе генетически детерминированных митохондриальных болезней. Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа впервые был описан в 1981 году P.F. Bougneres с соавторами [4]. Последующими исследованиями было установлено, 593 что дефектный ген локализован на хромосоме 11q13 с точной локализацией между позициями 13.1 и 13.2. Большинство описанных в литературе мутаций (общим числом более 20), приводящих к дефициту CPT-1A являются частными («private mutations» – редкие и очень редкие мутации, обычно описываемые в пределах одной семьи) и представляют собой missense, nonsense, insertion и deletion варианты [5, 6]. В 2008 году наличие метаболического дефекта, ассоциированного с мутацией Р479L, было описано C.R. Greenberg с соавт. у 7 детей двух семей коренного населения (инуиты) различных регионов Северной Канады [7]. Этими же авторами были обследованы 422 новорожденных в регионе, где проживала одна из семей. Неожиданно для самих авторов 294 ребенка оказались гомозиготами по Р479L, 103 – гетерозиготами и только 25 из обследованных были гомозиготами по «нормальному», дикому для других ранее обследованных популяций гену [7]. При этом у подавляющего большинства гомо- и гетерозигот клинические проявления, характерные для классического варианта CPT-1A дефицита, отсутствовали. Авторы сочли эти находки «парадоксом коренных народностей Севера», а этот вариант метаболического дефекта впоследствии назвали «арктическим вариантом CPT-1A дефицита». В последующие годы большим количеством исследований была показана высокая распространенность мутации Р479L среди различных популяций коренного населения арктических регионов, что не всегда коррелировало с результатами неонатального скрининга, проведенного с помощью метода тандемной масс-спектрометрии сухих пятен крови. Характерно, что не во всех северных территориях была выявлена высокая частота «арктического варианта» CPT-1A дефицита: исследование S.A. Collins с соавторами показало, что гомозиготное носительство Р479L было зарегистрировано у новорожденных Юкона в 0%, в Северо-западных регионов Аляски – в 3%, в территории Нунават (Nunavut) – в 64% [8]. Такие различия могут быть связаны с различным 594 этническим составом исследованных территорий. Высокая (0,73) частота носительства мутации Р479L была выявлена также и у инуитов Гренландии [9]. Таким образом, арктический вариант врожденного дефицита карнитин пальмитоилтрансферазы 1А типа очень широко распространен среди коренного населения Крайнего Севера, чаще всего имеет бессимптомное течение, однако в сочетании с современными стереотипами питания может быть сопряжен с высоким риском младенческой смертности, а также с вероятной предрасположенностью к бактериальным инфекциям респираторного тракта, ожирению, диабету 2-го типа, стеатогепатозу и осложненному течению беременности. жүктеу/скачать 13,27 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|