«Қан айналымы биохимиясы» модулі бойынша ақпараттық топтама
Метаболикалық тонусты бақылау
жүктеу/скачать 1,37 Mb.
|
| Метаболикалық тонусты бақылау
Тіннің метаболикалық күйінің өзгеруі тамыр тонусын өзгерте алады. Зат алмасу реакциясы жасушалардағы энергия шығынын, олардың қоректенуін бақылайды. Оттегінің жетіспеушілігі, төмен рН немесе артық көмірқышқыл газы қажетті метаболизм процестерін жүзеге асыру үшін вазодилатация механизмін бірден қосады. Көмірқышқыл газы (СО2) барлық метаболизм өнімдерінің тамырлық тонусына ең күшті әсер етеді. Көптеген ағзалар мен тіндерде қандағы СО2 жоғарылауы (гиперкапния) вазодилатацияны, ал СО2-нің төмендеуі (гипокапния) вазоконстрикцияны тудырады. Сонымен, артериялық қандағы СО2 пайызы адам ағзасындағы тіндердің қанмен қамтамасыз етілуінің нашарлауының индикаторы бола алады. Мысалы, өкпенің белсенді желдетілуімен қандағы СО2 деңгейі түсіп, ми тамырлары тарылады. Тарылудың қатты болғаны соншалық, ол мидың қан айналымын екі есеге азайтады, соның салдарынан сананың жоғалуы, галлюцинация және жүйке жасушалары ишемиялық гипоксиядан өледі. Гипервентиляция және СО2 туралы толығырақ. Денеге өмірдің әр сәті қажет болатын оттегі туралы бөлек айту керек. Егер оған деген қажеттілік оның жеткізілуінен асып кетсе, АТФ-тың ыдырау өнімі - аденозин жасушалардан шығып, артериолалардың тегіс бұлшықет жасушаларына күшті босаңсытқыш әсер етеді. Оттегімен қаныққан қан капиллярлық торға көбірек енеді, АТФ-тің тотығу арқылы қайта фосфорлану процесі қайтадан АТФ-тың жеткілікті синтезделуін қамтамасыз етеді және аденозиннің шығуы тоқтайды. Сонымен бірге оттегінің деңгейі тамырлардың тонусына әсер етіп қана қоймайды, сонымен қатар катехоламиндердің, ангиотензиннің тарылту әсерін едәуір әлсіретеді және тамырлардың бұлшықет реакциясын тежеуі мүмкін. Сондай-ақ, көптеген басқа химиялық заттар қан тамырлары өзгеруіне әсер етеді. Мысалы, калий иондарының қанының шамалы жоғарылауы вазодилатацияны тудырады, ал олардың жоғары деңгейі оларды тарылтады. Кальций иондары жиырылуды тудырады, натрий мен магний иондары, сонымен қатар сынап және кадмий иондары кеңейеді. Ацетаттар мен цитраттар вазодилатацияны тудырады. Хлоридтер, бисфосфаттар, сульфаттар, лактаттар, нитраттар едәуір аз әсер етеді. Тұз, азот және басқа қышқылдардың иондары вазодилатацияны тудырады. Азот оксидінен басқа эндотелий жасушаларында басқа заттар синтезделеді, олар тамырлардың тонусына, тіндердің қанмен қамтамасыз етілуіне және қан қысымына әсер етеді. Сонымен, қан тамырларын релаксациялауға ЖОҚ көмекшілер простациклин (простагландин I2) және эндотелиалды гиперполяризациялаушы фактор бола алмайды. Олардың қатысу үлесі жануардың жынысы мен түрлеріне, тамырлы төсектің түріне және ыдыстың көлеміне байланысты. Мысалы, NO әсері салыстырмалы түрде үлкен ыдыстарда, ал гиперполяризациялық фактор - кішілерінде айқынырақ көрінеді. Эндотелийде вазодилататорлар ғана емес, вазоконстрикторлар да түзіледі: кейбір простагландиндер, тромбоксан, эндотелин-1 және ангиотензин II пептидтері, супероксидион. Сау денеде эндотелийдің секреторлық қызметі вазодилатирующие факторларын өндіруге бағытталған. Бірақ әртүрлі аурулармен (жүйелік немесе өкпе гипертензиясы, миокард ишемиясы, қант диабеті және т.б.) немесе сау организмде қартаюмен бірге эндотелийдің секреторлық фенотипі вазоконстрикторлық әсерге қарай өзгеруі мүмкін. Эндотелийге тәуелді реттеуші механизмдердің алуан түрлілігіне қарамастан, оның қалыпты қызметі көбінесе NO бөлу қабілетімен байланысты. Эндотелий аурулар кезінде өзінің қасиеттерін өзгерткен кезде дәрігерлер бұл жағдайды эндотелий дисфункциясы деп атайды, бұл NO түзілуінің төмендеуін білдіреді. NO-дің осындай маңыздылығына байланысты біз оның реттеуші рөлі туралы заманауи идеяларды алдымен нормада, содан кейін қан тамырлары патологиясының кейбір түрлерінде қарастырамыз. NO синтазаларының бірнеше түрлері (изоформалары) бар, олар әр түрлі гендермен кодталады. 1990 жылы ферменттердің нейрондық түрі (nNOS) егеуқұйрық миынан бөлініп алынды. Сәл кейінірек иммундық жүйенің (макрофагтардың) жасушаларында индуктивті NOS (iNOS), ал эндотелийде эндотелий NOS (eNOS) табылды. Басқа NOS изоформасы митохондрияда локализацияланған және жасушалық тыныс алуды реттейді. NO-ті синтездеуге көптеген кофакторлар қатысатын болғандықтан, ферменттің барлық изоформалары олар үшін арнайы байланысатын жерлерге ие. Әрбір NOS молекуласы екі бірдей жартыдан тұрады. Оларды димерге біріктіру үшін тетрагидробиоптерин кофакторы қажет. Ол жетіспеген кезде, eNOS реактивті оттегі түрлерін өндіруге ауысады (супероксидті анион және H2O2), бұл эндотелий мен тамыр қабырғасының басқа жасушаларын зақымдауы мүмкін. Ферменттің екі изоформасы - eNOS және nNOS конститутивті деп аталады, өйткені олар әрдайым жасушаларда болады және NO-ны (iNOS-пен салыстырғанда) салыстырмалы түрде аз мөлшерде синтездейді және бұл изоформалардың белсенділігі физиологиялық тітіркендіргіштермен реттеледі. Керісінше, iNOS тек кейбір жасушаларда, мысалы, макрофагтарда синтезделеді, ал эндотелийде, жүйкеде және басқаларында ол тек сыртқы, негізінен қабыну тітіркендіргіштеріне жауап ретінде пайда болады (мысалы, бактериялық жасуша қабырғаларының элементтері - бактериялық липополисахаридтер). Белсенді iNOS NO шығарады, eNOS және nNOS-қа қарағанда 1000 есе тез. Макрофагтар патогендерді өлтірмес бұрын оларды жою үшін осындай көп мөлшерде NO пайдаланады. Сонымен, тамырлы қабырғадағы негізгі NO синтаза - eNOS, және ол негізінен эндотелийде болады. Тегіс бұлшықет жасушаларында eNOS генінің транскрипциясы арнайы механизмдермен алдын-алынады, мысалы, «бастау» алаңының метилденуі. Синтаза эндотелий жасушасының сыртқы мембранасымен реттелетін молекулалардың көп мөлшері (әртүрлі иондық каналдар мен рецепторлар) шоғырланған арнайы инвагинациялармен, кавеолалармен байланысады. Ферменттің бұл «фиксациясы» оның рецепторлармен және арналармен функционалды байланысын қамтамасыз етеді, бұл eNOS белсенділігінің реттелуін жеңілдетеді. Кавеолаларда кавеолин ақуызы локализацияланған, бұл тітіркендіргіштер болмаған кезде ферменттің белсенділігін тежейді. Эндотелий NO синтазасының функционалдық рөлі жасушадағы молекулалардың санына (eNOS генінің экспрессиясының деңгейіне) және оның белсенділігіне байланысты. Жаңа ақуыз молекулаларының синтезі салыстырмалы түрде ұзаққа созылатындығын ескеру керек, сондықтан ол NO өндірісіндегі ұзақ мерзімді өзгерістерді қамтамасыз ету үшін қолданылады, мысалы, қан тамырлары жүйесінің дене белсенділігіне немесе биік гипоксияға бейімделуі кезінде. NO синтезін жылдам басқару үшін басқа механизмдер қолданылады, ең алдымен жасуша функцияларының әмбебап реттеушісі - Са2 + жасушаішілік концентрациясының өзгеруі. Мұндай физиологиялық реттеу тек eNOS және nNOS-қа тән екенін, ал iNOS үшін (Ca2 + ферментіне тәуелсіз) негізінен гендердің экспрессиясы деңгейінде болатындығын бірден байқаймыз. Са2 + концентрациясының белгілі бір шекті деңгейге дейін жоғарылауы - эндотелий NO-синтазасын кавеолиннен ажырату және оның белсенді күйге өтуі үшін таптырмас шарт. СаN2 + -тен басқа, фосфорланудың eNOS белсенділігін, яғни жасушаішілік ферменттер - ақуыз киназалары жүзеге асыратын фосфор қышқылының қалдықтарын ковалентті бекітуді реттеу үшін маңызы зор. Фосфорлану eNOS-тың кальциймен активтену қабілетін өзгертеді ( 5 сурет). Ақуыз киназалары фосфор қышқылының қалдықтарын eNOS молекуласының қатаң анықталған аминқышқылдарының қалдықтарына қосады, олардың арасында ең маңыздылары 1177 (Ser1177) позициясындағы серин және 495 (Thr495) ** позициясындағы треонин болып табылады. Ser1177 eNOS-ты іске қосудың негізгі сайты болып саналады. Оның фосфорлану дәрежесі маңызды реттеуші факторлардың: ығысу стрессінің, брадикининнің, қан тамырларының эндотелий өсу факторының және эстрадиолдың әсерінен тез өсетіні белгілі. Бұл процесті жүзеге асыратын негізгі фермент - Akt (басқа атауы - ақуыз киназасы B), бірақ eNOS-ты белсендіре алатын басқа киназалар белгілі. 5 сурет. Эндотелийдегі азот оксидінің синтезі және тегіс бұлшықетке әсер ету механизмдері. Қабылдағышпен (Р) байланысатын эндотелий жасушаларының (А) активаторы сыртқы мембрананың Ca2 + каналдары мен саркоплазмалық тордың (SR), сондай-ақ эндотелиальды NO синтазаны стимуляциялайтын ақуыз киназаларын (Akt және т.б.) белсендіруге әкелетін жасушаішілік реакциялар каскадын іске қосады ( eNOS) фосфорлану жолымен жүреді және ол L-аргининнен NO синтездейді. NO тегіс бұлшықет жасушаларына (СМС) диффузияланып, еритін гуанилатциклазаны (ГЦ) белсендіреді, ол циклдік гуанозин монофосфатын (цГМФ), протеинкиназа G (PKG) стимуляторын шығара бастайды. Оның әрекеті тегіс бұлшықет жасушаларын әр түрлі жолмен босаңсытады: мембрананың гиперполяризациясына, Са2 + каналдарының жабылуына және сырттан Са2 + ағынының төмендеуіне әкелетін K + каналдарын белсендіреді; цитоплазмадан Ca2 + иондарын кетіретін Ca2 + -пампа СПР-ді белсендіреді; Са2 + концентрациясына қарамастан миозиннің актинмен әрекеттесуін әлсіретеді. Эндотелийден NO бөлінуі кезінде пайда болатын осы оқиғалардың тіркесімі қан тамырларының кеңеюін қамтамасыз етеді, бұл жүйелік деңгейде қан қысымының төмендеуімен көрінеді Thr495 алаңында фосфорлану ферменттің белсенділігін төмендетеді. Мұндай жағымсыз әсер кейбір патологиялық жағдайларда - тотығу стрессінде, қант диабетінде және т.б. жоғарылауы мүмкін, керісінше, кейбір қалыпты физиологиялық әсерлерде фосфат жойылады (яғни Thr495 - фосфорланбайды), бұл eNOS-тің Са2 + -ке жақындығын жоғарылатады, демек, оны жоғарылатады. белсенділік. Осылайша, эндотелий жасушаларында eNOS белсенділігінің қарқындылығын Ca2 + деңгейлерімен және фосфорлану / депосфорификациямен әр түрлі ақуыз киназалары динамикалық түрде реттеуге болады. Бұл азот оксиді синтезінің жақсы реттелуін және тиісінше оның жүрек-қан тамырлары жүйесіне физиологиялық әсерін қамтамасыз етеді. Бұлшық ет жасушаларының релаксация механизмдері Эндотелий жасушалары бөлетін NO қалай вазодилатацияны тудырады? Бұлшықет жасушаларының барлық түрлерінің жиырылуы екі ақуыздың - актин мен миозиннің өзара әрекеттесуімен қамтамасыз етіледі, ал соңғысының тегіс бұлшықет жасушаларында қозғалғыш белсенділігі оның фосфорлануынан кейін ғана көрінеді. Бұл азот оксидін қоса тегіс бұлшықет жасушаларының жиырылу белсенділігіне әсер ететін көптеген реттеуші механизмдердің болуын білдіреді. NO молекулалары липофильді, сондықтан олар эндотелий жасушаларынан тегіс бұлшықет жасушаларына еркін енеді. Оларда негізгі NO акцепторы цитозолда орналасқан, сондықтан еритін деп аталатын гуанилатциклаза ферменті болып табылады (яғни, жасушалық мембраналармен байланыспаған). Азот оксидімен белсендірілген гуанилатциклаза басқа цифрлы ферменттің белсенді протеині - ақуыз киназасының белсенді қызметін атқаратын циклдік гуанозин монофосфатын (цГМФ) синтездейді, оның тегіс бұлшықет жасушаларындағы мақсаттары цитоплазмалық Са2 + концентрациясын реттеуге қатысатын көптеген ақуыздар. Ақуыз киназа G калий арналарының кейбір түрлерін белсендіреді, бұл тегіс бұлшықет жасушаларының гиперполяризациясын (мембрана потенциалының теріс мәндерге қарай ығысуын) тудырады, сыртқы мембрананың потенциалды бақыланатын кальций каналдарын жауып, осылайша жасушаға Са2 + енуін азайтады. Сонымен қатар, бұл фермент өзінің белсенді күйінде жасуша ішіндегі дүкендерден Са2 + шығуын басады, сонымен қатар оны цитоплазмадан шығаруға ықпал етеді. Бұл сонымен қатар Са2 + концентрациясын төмендетеді және тегіс бұлшықеттерді босаңсытады. Са2 + гомеостазына әсер етуден басқа G протеинкиназы G тегіс бұлшықет жасушаларының жиырылғыш аппараттарының Ca2 + сезімталдығын реттейді, яғни оның Ca2 + жоғарылауымен активтендіру қабілетін төмендетеді. Белок G киназасын активтендіру (медиаторлардың қатысуымен) тегіс бұлшықет миозинінің фосфорлану деңгейін төмендететіні белгілі, нәтижесінде ол релаксацияға ықпал ететін актинмен нашар әрекеттеседі. Сипатталған оқиғалардың үйлесуі вазодилатацияға, ағзалардағы қан ағымының жоғарылауына және қан қысымының төмендеуіне әкеледі. жүктеу/скачать 1,37 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|