«Қан айналымы биохимиясы» модулі бойынша ақпараттық топтама
жүктеу/скачать 1,37 Mb.
|
Қан айналымы биохимиясы- инф блок
| тотығу стресінің дамуы және төмен молекулалық массасы бар цитотоксикалық өнімдердің жинақталуы ілесе жүреді. Церебральды ишемия жағдайында тотығу стрессінің дамуы бірнеше сатыда жүреді, ал ең маңыздысы - ОАФ өндірісі. Қазіргі уақытта ОАФ-тың он типі ерекшеленеді, олар әр түрлі реактивтілікке ие, әр түрлі өмір сүру уақыты мен функцияларымен сипатталады. ОАФ глутамат-кальций каскадының барлық сатыларында түзіледі, бірақ глутамат және аспартатергиялық жүйелер церебральды ишемияларда ОАФ индукциясында жетекші рөл атқарады. Осылайша, глутаматергиялық синапстың постсинаптикалық мембранасында NMPA рецепторларының активтенуі жасушаішілік Ca2 + ұлғаюына және ОАФ (супероксид радикалы, гидроксил радикалы, NO радикалы) түзілуіне әкеледі. Бұл нейрондарда Ca-тәуелді нейрондық NO-синтаза активтенеді, бұл біріншіден, NO синтазаның көп өндірілуіне, екіншіден, NO синтаза субстратының, аргининнің жетіспеушілігі жағдайында супероксид радикалы мен гидроксил радикалының түзілуіне әкеледі. Супероксид радикалы мен NO өзара әрекеттескенде макромолекулаларға зиян келтіретін неғұрлым агрессивті молекула - пероксинитрит (ONOO-) түзіледі. Нейродеструкция жағдайында NO және ONOO- түзілуінде Са2 + -ге аз тәуелді және әр түрлі цитокиндердің (интерлейкин 1-бета (И-1р) әсерінен глиальды жасушаларда көрінетін индукцияланатын NO-синтаза маңызды рөл атқарады, ісік некрозының факторы альфа (TNF-а), гипоксия индукцияланатын фактор 1 (hypoxia inducible factor 1- HIF-1)) және транскрипция (NF-carra B, JNK, c-fos) факторларымен реттеледі. Каинат және AMPA рецепторлары Na + және K + токтарының өзгеруіне, нейронның энергетикалық белсенділігінің өзгеруіне және кернеуге тәуелді Ca2 + каналдарының активтенуіне байланысты Са2 + тәуелді ОАФ активациясына да қатысады. Барлық ионотропты глутамат рецепторлары митохондриялық мембранадағы потенциалдың төмендеуіне және пиридиндік нуклеотидтердің редукцияланған формаларының жиналуына байланысты нейронның биоэнергетикалық жүйелерімен ОАФ генерациясына жанама қатысады. Церебральды ишемия кезінде ОАФ түзілуінің тағы бір маңызды көзі гипоксантин мен ксантиннің несеп қышқылына дейін тотығу реакциясы болып табылады, ксантиндегидрогеназа катализдейді, ол ксантиноксидазаға айналады және супероксид радикалын тудырады. Темір немесе мырыш сияқты валенттілігі өзгермелі металдардың ортасында болған кезде бұл реакцияда реактивті молекула - гидроксил радикалы түзіледі. Церебральды ишемия жағдайында ОАФ өндірісі 6-гидроксидопамин мен 6-аминодопаминнің ферментативті емес тотығуы кезінде пайда болады, олардың жинақталуы адренергиялық нейрондарды стимулдегенде пайда болуы мүмкін. Катехоламиндердің ОАФ өндірісіне қатысуын нейтрофилдердегі глюкоза-монофосфат шунтының күшеюі арқылы да жүзеге асуы мүмкін. Сонымен қатар, митохондрия арқылы ОАФ активациясы IL-1p және TNF-a әсерінен жоғарылайды. Фагоциттердің ишемиялық зақымдану аймағына қоныс аударуы ондағы миелопероксидазаның шоғырлануына әкеледі, оның субстраты – гидропероксид болған кезде гипохлорит анионын тез өндіруге қабілетті.
Ишемия жағдайында ОАФ түзілуінің жоғарылауы нейронның антиоксидант жүйесінің функционалдық белсенділігінің төмендеуі аясында жүреді. Супероксид-дисмутаза (SOD), каталаза, глутатион редуктаза, цистеин, метионин, цистин, сондай-ақ құрамында гистидин бар дипептидтер (карнозин, ансерин, гомокарнозин) нейронды қорғауда ишемиялық жағдайда үлкен маңызға ие. Митохондриялық мембрананың бұзылуын болдырмауға қабілетті Zn-Cu-СОД және Mn-СОД, осылайша апоптоз тудыруы мүмкін цитохром С-нің бөлінуіне жол бермейді, бұл нейронның антиоксидантты қорғанысында ең маңызды. Нейрондарда антиапоптикалық протеин Bcl-2 шамадан тыс экспрессиясы түріндегі антиоксидантты қорғаудың жаңа механизмі анықталды. Bcl-2 құрамында металл бар нәруыз, бос радикалды және ОАФ жоюшы деп саналады. Антиоксидант тапшылығы жағдайында ОАФ өндірісінің күрт өсуі мидың зақымдануының негізгі әмбебап механизмі болып табылатын тотығу стрессінің дамуына әкеледі. Тотығу стресс жағдайында ОАФ нейрондық жасуша мембранасының макромолекулаларына шабуыл жасайды, бұл олардың тотығу модификациясы мен бұзылуына әкеледі. Нейрон мембраналарына ОАФ әсерінен оңай тотығатын арахидондық, декоззагексаендік және басқа көпқанықпаған май қышқылдарының (PUFAs) көп мөлшері тән. Мембраналардың май қышқылдарының тотығуы тізбекті сипатқа ие және тұрақсыз алкокси мен пероксил радикалдарының аралық түзілуімен және ақырында тұрақты өнімдер түзілуімен бос радикал механизмі бойынша жүреді: пара-алкеналь, 2-алкеналь, 2, 4-алкадиендер, алкатриендер, а-гидроксиалкенальдар, гидропероксиалкендер және малондиалдегид. Малон диалдегидінен басқа, май қышқылдарының тотығуының негізгі өнімдері, сәйкесінше s-6-КҚМҚ және s-3-КҚМҚ - гексаналь, 4-гидрокси-2,3-трансноненаль, пропаналь, 4-гидрокси-2,3- трансгексеналь, сонымен қатар 4-гидроксиоценаль, 4-гидроксидекеналь болып табылады. Малондиалдегид, нәруыздармен және нуклеин қышқылдарымен әрекеттесіп, сонымен қатар, молекулааралық айқас түзілістерді тудырады және бұл қасиет ацидоз кезінде күшейеді. Ю.И.Губский өз еңбектерінде көрсеткендей, альдегидтер мен гидроксилкенальдердің ұқсас әрекеті рецепторлардың, иондық арналардың, жасуша цитоскелетінің, ферменттердің құрылымының өзгеруіне, жасушаішілік медиаторлар синтезінің тежелуіне әкеліп соқтырады және дезоксирибонуклеин қышқылы (ДНҚ) және рибонуклеин қышқылы (РНҚ) бұзылуын тудырады Липидтердің асқын тотығу механизмдерін және оның жасушалардың қалыпты және патологиялық жұмысындағы рөлін зерттеу туралы көптеген мәліметтер әдебиетте жинақталған, алайда ОАФ нәруыздардың, ең алдымен плазмалық мембрана нәруыздарының тотығу модификациясын тудырады. Мұны Л.Д.Бергельсонның «липидтердің молекулалық жады» деп аталатын құбылысы растай алады. Оның мәні жасуша мембранасының нәруыз молекуласында болатын көптеген қысқа мерзімді оқиғалар қос қабатты мембрана жұмысының ұзақ мерзімді параметрлеріне әсер ететіндігінде. Сонымен, липидтердің «жадысы» сыртқы ортадан жасуша мембранасына берілетін сигналды күшейтеді. Нәруыздардың тотығу модификациясында гидроксил радикалы, МО радикалы, пероксинитрит және гипохлорид-анион радикалы ерекше рөл атқарады. Нәруыздардың тотығу модификациясы нәтижесінде ортотирозин, 6-нитротриптофан, 3-нитротирозин, 2-оксохистидин түзіліп, нәруыз молекуласында карбонил, сульфон топтары, битирозиннің айқас түзілімдері пайда болады және молекулалардың бөлшектену дәрежесі артады. Көптеген авторлар ди-тирозин мидағы тотығу стрессінің ерекше маркері деп санайды. Сонымен қатар, ОАФ антиапоптикалық нәруыздарды (Bcl-2 және т.б.) өзгертеді, олардың функцияларын азайтады, ал NO-радикалдың көптігі проапоптикалық нәруыздардың (fas және apo-1) синтезін күшейтеді, бұл апоптотикалық нейрондардың өліміне әкеледі. Іn vitro-да нәруыздардың бос радикалды тотығу өнімдері ДНҚ-ның тотығу зақымдалуына ықпал ететіндігі көрсетілген. Сондай-ақ, нәруыздың асқын тотығуы электронды тасымалдаушы тізбектегі нәруыздар қызметінің, АТФаза белсенділігінің төмендеуіне және тасымалдау поралары әсерінің селективтілігіне әкеледі. Митохондриялық мембрананың тотығу-тотықсыздану потенциалының өзгеруі тыныс алу тізбегі каскадының дисфункциясына әкеліп, нейрон жасушасындағы метаболизмді бұзады. Нәруыздардың тотығу модификациясы тотығу стресінің молекулалық механизмдерінде шешуші рөл атқарады және басқа жасуша молекулаларының (липидтер, ДНҚ) тотығу деструкциясының қозғаушысы болып табылады. Тимидингликоль, тимингликоль, цитозингликоль түзетін С5-С6 позициясындағы пиримидин негіздері метилурацил туындыларына айнала отырып, гидролитикалық дезаминденуден өтуі мүмкін тотығуға өте сезімтал. Сонымен қатар, нейродеструктивті патологиясы бар науқастардың зәрінде кездесетін тимидингликоль мен 5-гидроксиметилурацил осы негіздердің тотығу зақымдануының маркері ретінде ең маңызды болып табылады. Бұған қоса, тимидингликоль және 5-гидроксиметилурацил цитотоксикалық қосылыстар болып табылады, репликацияны тежейді, функционалды, құрылымдық және реттеуші өнімдердің (ферменттер, медиаторлар, цитокиндер, реттеуші нәруыздар, гормондар) экспрессивті геномдық синтезінің бұзылуына, про-апоптотикалық CD95 гендердің көбеюіне және Bcl-2 нәруызы экспрессиясының төмендеуіне әкеледі. Осылайша, нейронның биоэнергетикалық және нейрохимиялық жүйелерімен бақыланбайтын ОАФ өндірісі және кальций-глутамат каскадының зақымдану әрекетінің маңызды буыны болып табылатын тотығу стрессінің одан әрі дамуы нейроиммунды-эндокринді әрекеттесуде, ишемиялық мидың метаболизмі мен құрылымында бірқатар қайтымсыз бұзылыстарын тудырады. Гормоналды жағдайды бағалау жедел инсульт кезіндегі гипергликемия туралы ақпаратты түсіндіру үшін де маңызды. Жануарларда жасалған тәжірибелік мәліметтер мидың ошақты ишемиясы кезінде гипергликемияның зиянды әсерін көрсетті. Клиникалық мәліметтер инсульттің жедел кезеңіндегі гипергликемия аурудың болжамын нашарлататындығын да көрсетеді. Инсульттің жедел кезеңінен кейін сақталатын гипергликемия инфаркт көлемінің ұлғаюымен және инсультпен ауыратын науқастардың функционалды қалпына келуімен байланысты тәуелсіз болжамдық фактор болып табылады. Бұл оқиғалардың себеп-салдарлық байланысы бар ма, әлде гипергликемия жай эпифеномен бола ма, мүмкін стресстік реакцияға байланысты ма (мысалы, катехоламиндер мен глюкокортикоидтардың бір мезгілде шығарылуының тіннің зақымдану көлеміне әсері) талас тудыратын сұрақ болып қалады. Лактоацидоздың даулы рөлі жоғарыда талқыланған. Баламасы – глюкокортикоидты гипотеза. Ол гипергликемия глюкокортикоидтардың бөлінуін күшейтеді деп болжайды, олар стресс реакциясы аясында ишемия кезінде де бөлінеді. Глюкокортикоидтар тікелей цитотоксикалық әсер етуі мүмкін, ал глюкокортикоидты рецепторлардың блокадасы гипергликемияның зиянды әсерін төмендетеді. Екінші жағынан, in vitro-да гипергликемия мен ацидоздың қорғаныс эффектісі көрсетілді, ал кейбір эксперименттік зерттеулер гипергликемияның кейбір жағдайларда пайдалы болатындығын көрсетті. Демек, липидтердің асқын тотығуының және антиоксидантты жүйенің нейроиммунды және эндокриндік көрсеткіштерге қатысты күйін анықтайтын индикаторлар олардың динамикадағы өзгеруін бағалауда тиімді потенциалды болжаушылары бола алады. Сонымен қатар, қабыну, коагуляция / тромбоз және эндотелий дисфункциясының индикаторлары инсульттан немесе мидың зақымдануынан кейінгі науқастың стратификациясы үшін әлеуетті биомаркер ретінде әрекет етуі мүмкін. Осылайша, ишемия басталғаннан бірнеше сағаттан кейін басталатын қабынудың алғашқы кезеңі молекулаларының тамырлар эндотелийінде адгезиясы және айналымдағы лейкоциттердегі экспрессиясымен сипатталады. Осылайша, лейкоциттер эндотелийге жабысып, қаннан мидың паренхимасына ауысады, бұл инсульт тудыратын қабыну үшін өте маңызды. ILAM-1 және VCAM-1 сияқты қайта экспрессияланған адгезия молекулалары эндотелий мен лейкоциттердің өзара әрекеттесуін жеңілдетеді, бұл қаннан тіндерге лейкоциттердің трансмиграциясының алғашқы сатысы ретінде болады. Олар бета 2-интегриндермен әрекеттеседі, олар өз кезегінде лейкоциттерге экспрессияланады. Гранулоциттер пенумбраның капиллярларында жиналып, осы аймақта онсыз да бұзылған микроциркуляцияға кедергі келтіреді. Антиденелер арқылы бұл өзара әрекеттесуді блоктау лейкоциттердің санын ғана емес, инфаркт көлемін де азайтады. Қабыну процестерінде микроглия жасушаларының популяциясына үлкен рөл бөлінеді. Инсульттің эксперименттік модельдерінде микроглиалды активтендірудің ингибиторы қорғаныс ретінде көрсетілген. Белсенді лейкоциттер (гранулоциттер, моноциттер / макрофагтар, лимфоциттер), сондай-ақ глиальды жасушалар (астроциттер, микроглиялар) цитокиндер мен химокиндер түзеді, олардың арасында қабынуға қарсы цитокиндер, мысалы, TNFa, I-1 және I-6 қабыну реакциясының медиаторы ретінде маңызды рөл атқарады. Олар ерте, эксайтотоксикалық фазадан қабыну кезеңіне өтуге жауапты. Олардың реттелуі МРКБ сияқты транскрипция факторларына тәуелді, олар өз кезегінде бос оттегі радикалдары арқылы белсендіріледі. Цитокинді мРНҚ, TNF-а және И-1 эксперименталды фокальды ишемияны индукциялағаннан кейін бірнеше сағаттан кейін ғана анықтауға болады, ал I-6 экспрессиясы шамамен 24 сағаттан кейін ғана жүреді. Бұл цитокиндер негізінен микроглиальды жасушалар мен макрофагтар арқылы бөлінеді. Инсультпен ауырған науқастарда I-1 және I-6 интратекальды концентрациясы мен инфаркттың мөлшері арасындағы байланыс орнатылған [24]. Жоғарыда аталған цитокиндер адгезия молекулаларын индукциялаудан басқа гематоэнцефалдық бөгеттің өткізгіштігін жоғарылатады және эндотелийдің протромботикалық функцияларын тудырады. Тек қабынуға қарсы емес, сонымен қатар TNF-бета-1 және И-10 сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің индукциясы байқалады. Қабынуды басу арқылы бұл цитокиндер церебральды ишемия жағдайында қорғаныс әсерін тигізеді. Цитокиндерден басқа, қабыну фазасында индуктивті азот оксиді синтазасы (iNOS) және циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) белсендіріледі. Фокустық церебральды ишемия моделінде iNOS митохондриялық РНҚ (мРНҚ) деңгейінде индукцияланатыны көрсетілген. Нәруыздың экспрессиясы 24 сағаттан кейін ең жоғары деңгейге жетеді. IMOS экспрессиясының тежелуі, ишемия басталғаннан кейін 24 сағаттан кейін емдеуді бастаған кезде де эксперименттік инфаркттың мөлшерін шамамен 30% -ға азайтуға мүмкіндік береді. Азот оксидінің (NO) құрамдық NO синтазаларына қарағанда iNOS арқылы әлдеқайда көп мөлшерде өндіріледі, бұл өте улы пероксинитриттің түзілуімен және р53 индукциясы арқылы жүреді, бұл ДНҚ-ның тікелей зақымдануын тудырады. ЦОГ-2 негізінен пенумбра аймағында түзіледі. Бұл фермент пенумбра тініне, негізінен бос оттегі радикалдары мен улы простаноидтардың түзілуі арқылы зиянды әсер етеді. Бұл ықтимал зақымдану механизмі сияқты, өйткені ЦОГ-2 генетикалық және фармакологиялық тежелуі қорғаныс әсеріне ие. ЦОГ-2, сондай-ақ iNOS инсультпен ауыратын науқастарды емдеудің перспективалық нысандары болып табылады, өйткені оларды блоктау ишемия басталғаннан кейін 6-дан 24 сағатқа дейін тиімді. Сақталған активтендірілген микроглия ғана емес, сонымен қатар айналымдағы қанның моноциттері де зақымдалған ми тініне көшеді. Бұл трансмиграция хемокиндермен жүреді, моноцитарлы-аттракттантты протеин 1 (MCP-1), ол ишемия басталғаннан кейін 1-2 күн ішінде индукцияланады және моноциттердің иммиграциясын тудырады. Сонымен қатар, осы трансмиграцияланған жасушалардың шамамен үштен бір бөлігі инсульт дамығаннан кейін 14 күн ішінде микроглиальды жасушаларға бөлінеді, олар автохтонды микроглиялардан іс жүзінде ерекшеленбейді. Олардың астроциттерге трансдифференциациясы да байқалады. Осыған қарамастан, астроциттердің қабыну процесінде маңызды рөлі, қабынуға қарсы және нейро-қорғаныс факторларын, мысалы, эритропоэтин (ЕРО), ТNF-бета-1 және металлотионеин-2 сияқты факторларды жасау мүмкіндігі анықталды. Сонымен, қазіргі кезде ишемиялық инфаркт жергілікті перфузияның төмендеуінің салдары ретінде емес, күрделі және ұзаққа созылған процестердің салдары ретінде қарастырылады. Ми тінінің оттегі мен глюкозаға деген жоғары сұранысына байланысты, перфузияның бұзылуы субстраттардың бірнеше минут ішінде сарқылуына әкеледі, улы метаболиттер жиналады. Осы процестердің нәтижесінде дамитын жасушалардың энергия өндірісінің төмендеуі қолданыстағы иондық градиенттердің бұзылуын және мембраналық потенциалдың төмендеуін тудырады. Нейрондар мен глиальды жасушалар деполяризацияланады. Энергия тапшылығының дәрежесі мен ұзақтығына байланысты жасушалар функционалды ғана емес, сонымен қатар құрылымдық зақымдануға ұшырайды. Ишемиялық аймақтағы оқиғалардың өте күрделі реттілігі анықталған стереотиптік кеңістіктік-уақыттық заңдылыққа сәйкес келеді. Бұл механизмдерді түсінудің негізі - ишемиялық пенумбра тұжырымдамасы. Ишемиялық зақымданудың каскады эксайтотоксикалықтан, реактивті оттегінің бос радикалдарының түзілуінен, тіндік ацидоздың жоғарылауынан және пери-инфарктты деполяризацияның дамуынан басталады. Одан кейін қабыну кезеңдері және бағдарламаланған жасушалық өлім (апоптоз) жүреді. Бұл ДНҚ-ның бұзылуына байланысты, бұл өз кезегінде ДНҚ-ны қалпына келтіру бағдарламаларын іске қосады. Процесс әлі толық зерттелмегенімен, хроматинді қайта құру процестері, яғни эпигенетикалық механизмдер және транскрипция факторларының активациясы күрделі гендік бағдарламаларды қамтитыны белгілі. Бұл өзгерістер, бір жағынан, қабыну және апоптоз процестеріне қатысатын бұзушы нәруыздардың экспрессиясын бастайды, ал екінші жағынан, ишемиялық зақымдану аймағын қалпына келтіруге ықпал ететін қорғаныс гендері жүйесін құрайды. Дәл осы қорғаныс гендерінің активациясы зақымдалған аймақтың кейбір бөліктерінің ишемиялық төзімділігін қамтамасыз етеді. Эндогенді және экзогенді жасушаларды алмастырудың қорғаныс механизмдері үлкен қызығушылық тудырады. Ми тініне тән осы автохтонды механизмдерден басқа, бүкіл организм деңгейінде, басқа клиникалық маңызы бар механизмдер де іске қосылады. Сондықтан биохимиялық маркерлер динамикада бағаланады және мидағы қан айналымның жедел бұзылысының патогенетикалық механизмдеріне сәйкес эксайтотоксикалық биомаркерлер топтарына және биогенді аминдердің метаболикалық бұзылыстарына, қан-ми тосқауылының қабынуы мен бұзылуларына, коагуляцияға / тромбозға және эндотелий дисфункциясына, липидтердің асқын тотығуы және антиоксидантты гормоналды қорғаныс, сондай-ақ иммундық, микро- және макроэлементтер күйлері, липидтер мен глюкоза метаболизмі әртүрлі қалпына келтіру бағдарламаларының тиімділігін болжаушылар ретінде қолданыла алады. жүктеу/скачать 1,37 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|