«Қан айналымы биохимиясы» модулі бойынша ақпараттық топтама
NO өндірісінің физиологиялық реттелуі
жүктеу/скачать 1,37 Mb.
|
| NO өндірісінің физиологиялық реттелуі
NO шығару қабілеті эндотелийдің қалыпты функционалды күйінің белгісі ретінде қызмет етеді: сау денеде NO әсерін жою (мысалы, eNOS фармакологиялық блокадасымен) тамырдың тарылуына және жүйелік артериялық қысым деңгейінің жоғарылауына әкеледі. Барлық қалыпты физиологиялық тітіркендіргіштердің әсерінен эндотелийдегі NO синтазасының мөлшері (және / немесе оның белсенділігі) артады. NO өндіруді реттейтін негізгі фактор - бұл қан ағымы. Ол ыдыс арқылы қозғалғанда эндотелий бетінде ығысу кернеуі пайда болады. Бұл тітіркендіргіш механикалық сезімтал арналар мен Ca2 + кірісі арқылы жасушалардың ішінде локализацияланған эндотелий NO синтазасына беріледі. Таралуының тағы бір нұсқасы мембрана ферменттері арқылы жүзеге асады, егер Ақтектік киназа фазасының белсенділігі жоғарыласа және eNOS фосфорилденсе (Ser1177 орнында). Қан ағымы аз мөлшерде NO эндотелиймен бөлініп шығуын қамтамасыз етеді (6 сурет). Рис. 6. Бұл ферменттің белсенділігіне eNOS молекулаларының фосфорлануының әсер ету схемасы. Қалыпты тітіркендіргіштердің (ығысу стрессі, көптеген гормондар, физиологиялық гипоксия және т.б.) әсерінен серин-1177 (Ser117; диаграмманың сол жағы) кезіндегі Akt, AMP-активтендірілген (AMPK) және протеин киназасы A (PKA) фосфорилат сияқты белокты киназалар. Нәтижесінде эндотелий NO синтазы активтенеді, бұл NO синтезіне әкеледі. Екінші жағынан, гипергликемия, реактивті оттегі түрлері, тотыққан липопротеидтер немесе қабыну медиаторлары треонин-495 (Thr495) фосфорланатын ақуыз киназа C (PKC) әсер етеді. Бұл жағдайда eNOS белсенділігі төмендейді, демек, азот оксидінің өндірісі де төмендейді. Осылайша, эндотелий жасушаларында eNOS белсенділігінің қарқындылығын әртүрлі ақуыз киназалары реттей алады. Гликокаликс эндотелийдің ығысу стрессіне сезімталдығында маңызды рөл атқарады. Бұл жасушаларды жабатын көмірсутегі табиғаттың полимерлі молекулаларының қабаты, оның қалыңдығы бірнеше микрометр болуы мүмкін, тіпті эндотелийдің өзінен де асып түседі. Гликопротеидтердің «бұталары» ыдыстың люменінің ішінде өсетіндіктен, олар ең алдымен қан ағымының әсерін сезінеді. Гликокаликс талшықтары деформацияланып, мембрана ақуыздарына, содан кейін eNOS сигналын береді. Бұл механизм әлі де болса жете зерттелмегенімен, оның маңыздылығы әр түрлі аурулардағы (атеросклероз, қант диабеті және т.б.) ығысу стрессіне қан тамырлары реакциясының бұзылуы эндотелиальды «тазарумен» байланысты, яғни қалыңдығының төмендеуімен және құрылымның өзгеруімен байланысты. гликокаликс. Қан ағымының жылдамдығының жоғарылауы эндотелиальды NO-синтазаның активтенуіне және вазодилатацияға әкеледі, және мұндай ұзақ немесе бірнеше рет әсер ету эндотелийдегі осы ферменттің құрамын арттырады. Жаттығудың пайдалы әсерлері осыған негізделген: жаттығулардың көмегімен эндотелийдің жұмысын есірткіні қолданбай едәуір жақсартуға болатындығы белгілі! Дегенмен, жаттығулардың барлығы бірдей пайдалы әсер етпейтінін ескеру қажет. Біріншіден, жүктеме жұмыс істейтін бұлшықеттердегі қан ағымының жылдамдығының жоғарылауымен бірге жүруі керек, өйткені бұл жүру, жүгіру немесе велосипедпен жүру кезінде болады, ал салмақпен күш жаттығулары ондай әсер етпейді. Екіншіден, сіз күшпен жаттығу жасай алмайсыз: шамадан тыс күш түсу кезінде негізгі стресс гормонының - кортизолдың секрециясы күрт артады, бұл eNOS белсенділігін төмендетеді. Жаттығу кезінде эндотелий NO синтазасының қосымша активациясы эндотелий жасушаларын қоса, біздің дененің барлық жасушаларында болатын аденозин монофосфатымен (AMФ) белсендірілген ақуыз киназасы арқылы қамтамасыз етіледі. Бұл фермент «жасушалардың энергетикалық мәртебесінің сенсоры» деп аталады, өйткені ол клетка цитоплазмасында AMФ / ATФ арақатынасы жоғарылағанда белсенді болады, яғни энергия шығыны оның өндірісінен асып түсе бастайды. Интенсивті жиырылатын қаңқа бұлшықеттерінің ішінде орналасқан артериялардың эндотелийінде бұл гипоксия нәтижесінде пайда болуы мүмкін - бұлшықет жасушалары O2-ны көп тұтынады, ал тамырлы эндотелийде ол жетіспейді. Сонымен қатар, жақында эндотелий жасушаларында осы протеин киназасын активтендіру ығысу стрессінің жоғарылауымен, яғни жұмыс істейтін бұлшықеттерге қан ағымының ұлғаюымен мүмкін болатындығы көрсетілді. Белсендірілген протеинкиназа Ser1177 учаскесінде eNOS-ты фосфорлайды, NO өндірісі жоғарылайды және тамырлар кеңейеді. Кардиологтар жүйелі түрде дене шынықтыру жаттығулары эндотелийдің жұмысын жұмыс кезінде қанмен интенсивті түрде қамтамасыз етілетін қаңқа бұлшық еттерінде және жүректе ғана емес, сонымен қатар жаттығуға тікелей қатыспайтын органдарда - мида, теріде және т.б. жақсарта алатынын жақсы біледі. Бұл эндотелияға қан ағымының әсерінен басқа эндотелий NO синтазасын реттеудің басқа механизмдері де бар екенін көрсетеді. Олардың ішінде жетекші рөл эндокриндік бездер шығаратын, қанмен тасымалданатын және арнайы рецепторлы белоктардың қатысуымен әртүрлі мүшелердегі мақсатты жасушаларды танитын гормондарға тиесілі. Жаттығу кезінде эндотелийдің қызметіне әсер етуі мүмкін гормондардың ішінен гипофиз безі шығаратын өсу гормонын (соматотропты гормон) атап өтеміз. Өсу гормоны өздігінен де, делдалдары арқылы да эндотелиальды NO-синтаза түзілуін және оның белсенділігін арттырады. Эндотелий функцияларының гормоналды реттелуінің ең танымал мысалы - әйел жыныстық гормондарының, эстрогендердің әсері. Бастапқыда бұл идея эпидемиологиялық бақылаулардың арқасында қалыптасты, белгілі бір себептермен, бала туатын жастағы әйелдер, ерлермен салыстырғанда эндотелий дисфункциясымен байланысты қан тамырлары бұзылыстарынан аз зардап шегеді. Оның үстіне, әйелдерде оның NO түзілу қабілеті етеккір циклінде өзгереді, ал бірінші жартысында, қандағы эстроген концентрациясы жоғары болған кезде эндотелийге тәуелді вазодилатация айқын көрінеді. Бұл бақылаулар жануарларға көптеген эксперименттер жасауға итермеледі. Осылайша, аналық егеуқұйрықтарды алып тастау әртүрлі органдардың (ми, жүрек, қаңқа бұлшықеттері, бүйрек, ішек және т.б.) артерияларындағы эндотелий NO синтазасының мазмұны мен белсенділігін төмендетіп, эстрогендерді осындай аналықтарға беру бұзылған функцияның қалыпқа келуіне ықпал етті. ENOS белсенділігіне эстрогендердің әсері Ақуыз киназының активациясымен, ал eNOS синтезінің жоғарылауы олардың эндотелий жасушаларының геномына әсер етуімен байланысты. Бір қызығы, ми артерияларының реакцияларының бұзылуы еркектердегі жыныс бездерін алып тастау тәжірибелерінде де анықталды, бірақ аталық бездер эстрогендерді емес, андрогендерді, ерлердің жыныстық гормондарын бөледі. Бұл парадокс мидағы артериялардың эндотелийінде андрогендерді эстрогендерге айналдыратын фермент - ароматаза анықталған кезде айқын болды. Сонымен, эстрогендердің тамырлар эндотелийіне қорғаныш әсері еркектерде де жүруі мүмкін. Алайда, бұл жағдайда тамырлы қабырғада түзілген эстрогендермен қамтамасыз етілетін жергілікті реттеу туралы айту керек. Қорытындылай келе, эндотелий NO синтазасының тиреоидты гормондармен реттелуін қарастырайық. Оның жұмысы тамырлы эндотелийде бұзылған кезде NO синтезінің интенсивтілігі өзгеретіні белгілі: гипертиреозда ол жоғарылайды, ал гипотиреозда ол азаяды. Бұл әсер негізінен эндотелий жасушаларында NO синтаза құрамының өзгеруіне байланысты. Алайда, жақында бұл гормондардың тамырлы эндотелий жасушаларына әсер етуінің тағы бір механизмінің бар екендігі туралы мәліметтер бар. Осылайша, эксперименталды гипертиреозы бар егеуқұйрықтардың артериясындағы Ser1177 учаскесіндегі eNOS-тың Ca2 + тәуелді белсенділігі және оның фосфорлану дәрежесі едәуір жоғары болып шықты. Қалқанша безінің гормондары дамып келе жатқан ағзадағы тіндердің дифференциациясында шешуші рөл атқаратыны белгілі. Бірақ олардың әсері тек жүріп жатқан процестердің үдеуімен немесе баяулауымен ғана шектеліп қоймайды, көбінесе бағдарламалау сипатына ие болады. Бұл дегеніміз, егер белгілі бір жас кезеңінде қалқанша безінің гормондары жетіспесе, онда жасушалар өмірдің кейінгі кезеңдерінде гормондар енгізілсе де, жасушалар толық жұмыс істейтін жасушаларға айнала алмайды (адамдарда гормондық терапия туылғаннан кейінгі алғашқы айларда ғана тиімді болады). Қалқанша безінің гормондарының бағдарламалау әсерінің механизмдері тек жүйке жүйесі үшін, ал қалған жүйелер үшін анағұрлым нашар зерттелген. Алайда, жүктілік кезінде ананың гипотиреозы, басқалармен қатар, баланың жүрек-қан тамырлары ауруларының даму қаупі екендігі белгілі. Бір қызығы, нәресте егеуқұйрықтарының артерияларында туылғаннан кейінгі алғашқы апталарда тиреоксинді (тетраиодтиронин) неғұрлым белсенді трииодтиронинге айналдыратын тироид гормонының рецепторлары деңгейінің жоғарылауы, сонымен қатар деиодиназа ферменті анықталады. Осы бақылауларға сүйене отырып, қалқанша безінің гормондары қан тамырлары эндотелийіне бағдарламалық әсер етуі мүмкін деген болжам азғырылады. Мұның қаншалықты рас екендігі алдағы зерттеулерде көрсетіледі. жүктеу/скачать 1,37 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|