Глава 8
ПЕРЕДАЧА ПРОЛИФЕРАТИВНОГО
СИГНАЛА
8.1. Общая характеристика
Ras/MAPK-сигнальной системы
В ответ на внешние факторы клетка не только отвечает
адаптацией своих метаболических процессов, но возможен
также эффект перехода к пролиферации клеток. Деление кле-
ток является достаточно детерминированным для различных
типов клеток многоклеточного организма. О строгой регуля-
ции этого процесса свидетельствует давно известный факт
торможения роста клеток в культуре при отсутствии специ-
альных ростовых факторов. Быстрый переход к пролиферации
чрезвычайно актуален в физиологических процессах развития
иммунного ответа, процессах регенерации и функционирова-
ния стволовых клеток.
К сигналам пролиферации относится большой класс цито-
кинов — интерлейкины (ИЛ1 — ИЛ16), интерфероны, факторы
некроза опухолей и др. Приводящие к пролиферации сигналы на-
званы митогенами (стимулирующими митозы). Митогены вклю-
чают, таким образом, полипептидные ростовые факторы, некото-
рые гормоны: инсулин, цитокины, а также медиаторы воспаления
и некоторые физические факторы.
Эффекты митогенов реализуются по специфическим пу-
тям. Один из основных и наиболее хорошо изученных — Ras/
MAPK-сигнальный путь, имеющий много боковых ветвей и зве-
ньев. Кроме того, пролиферативные сигналы могут передаваться
через цАМФ- опосредованный механизм, JAK-STAT и другие сиг-
нальные пути. Детали многих из них пока еще до сих пор оконча-
тельно не ясны.
96
Ras/MAPK — важнейший путь передачи пролиферативного
сигнала, основная цепь событий которого к настоящему времени
установлена. На этом пути сигнал от рецептора передается через
ряд белковых посредников, ключевым из которых является бе-
лок Ras, на митоген- активируемые протеинкиназы (MAPK). Это,
в свою очередь, включает каскад фосфорилирования, приводя-
щий в конечном счете к фосфорилированию транскрипционных
факторов или цитоскелетных белков, меняющих фенотип клет-
ки. В клетках млекопитающих каскад инициируется взаимодей-
ствием лиганда (митогена) с тирозинкиназным рецептором. В ка-
честве лиганда рассмотрим эпидермальный фактор роста (ЭФР).
8.1.1. Эпидермальный фактор роста и его рецептор
ЭФР — это полипептид, состоящий из 53 аминокислотных
остатков, имеющий молекулярную массу 6,2 кДа. Продуцирует-
ся слюнными, а также другими экзо- и эндокринными железами.
Содержится в крови, секретах, моче. Играет важную роль в росте
клеток, пролиферации и дифференцировке. Контролирует про-
лиферацию клеток как во время эмбрионального развития, так
и во взрослом организме животных.
Рецептор ЭФР принадлежит к семейству тирозинкиназ-
ных рецепторов, которые играют ключевую роль в процессах
роста, развития и дифференцировки клеток. Это белок с моле-
кулярной массой 170 кДа, образующийся из трансмембранного
белка-
предшественника, содержащего 1168
аминокислотных
остатков. Содержится в эмбриональных тканях и пролифери-
рующих отделах эпителия. Внеклеточный N-конец гликозили-
рован, с большим количеством дисульфидных связей, состоит
из 620 аминокислотных остатков, что составляет 50 % всей ами-
нокислотной последовательности. Участвует в процессе диме-
ризации рецептора и распознавании лигандов. Трансмембран-
ный домен небольшой, включает 23 аминокислотных остатка.
Играет ключевую роль в формировании и стабилизации диме-
ра. Внутриклеточная область — 563 аминокислотных остатка,
состоит из домена, обладающего тирозинкиназной активно-
стью, и С-терминального регуляторного региона, на котором
расположены множественные сайты аутофосфорилирования.
К этим сайтам после активации рецептора присоединяются
как адаптерные белки, так и эффекторные молекулы (Ferguson,
2008; Segaliny et al., 2015).
|