Утверждены

123 
8.36. Оценка того, все ли серии подтверждают предлагаемый 
период повторных исследований или срок годности. 
Целью подхода является определение, насколько полученный по 
результатам исследований период повторных исследований или срок 
годности всех серий длиннее предлагаемого. Сначала, используя 
процедуру, описанную в пп. 8.32 – 8.43, на основании отдельных точек 
пересечения, 
отдельных 
наклонов 
и 
объединенной 
среднеквадратической ошибки, рассчитанной для всех серий, 
необходимо оценить период повторных исследований или срок 
годности каждой серии. Если расчетный период повторных 
исследований или срок годности каждой серии длиннее предлагаемого, 
то предлагаемый период повторных исследований или срок годности 
считается приемлемым при условии соблюдения рекомендаций по 
экстраполяции, изложенных в пп. 8.13 – 8.30. Проводить тест на 
объединяемость и определять наиболее упрощенную модель (the most 
reduced model), как правило, не требуется. Вместе с тем, если один или 
более расчетных периодов повторных исследований или сроков 
годности короче предлагаемого, в целях определения, допускается ли 
объединение серий для обоснования более длительного периода 
повторных исследований или срока годности, проводят тест на 
объединяемость. 
Описанный выше подход также допустим в рамках процесса 
объединения, описанного в пп. 8.37 – 8.47. Если линии регрессии 
отдельных серий имеют общий наклон и расчетные периоды повторных 
исследований или сроки годности, основанные на общем наклоне и 
отдельных точках пересечения, находятся дальше предлагаемого 

124 
периода повторных исследований или срока годности, то продолжать 
тест на объединяемость точек пересечения, как правило, не требуется. 
8.37. Оценка объединяемости данных разных серий. 
Ковариационный анализ 
Перед объединением данных нескольких серий в целях 
определения периода повторных исследований или срока годности 
необходимо провести предварительный статистический тест, чтобы 
определить, имеют ли линии регрессии разных серий общий наклон и 
общую нулевую точку пересечения. Для выявления различий между 
наклонами и точками пересечения линий регрессии различных серий 
допускается проведение ковариационного анализа (ANCOVA), в 
котором время принимается за ковариату. Каждый из указанных тестов 
необходимо проводить при уровне значимости, равном 0,25, чтобы 
компенсировать ожидаемую низкую мощность исследования вследствие 
относительно небольшого размера выборки, характерного для 
типичного формализованного исследования стабильности.
Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов 
отвергается (т.е. имеются значимые различия между наклонами разных 
серий), то объединять данные различных серий недопустимо. Период 
повторных исследований или срок годности отдельных серий по 
результатам 
исследования 
стабильности 
можно 
определить, 
придерживаясь подхода, описанного в пп. 8.32 – 8.34, с использованием 
отдельных точек пересечения, отдельных наклонов и объединенной 
среднеквадратической ошибки среднего, рассчитанной для всех серий. 
Периодом повторных исследований или сроком годности всех серий 
принимается значение серии с наименьшей оценкой. 

125 
Если по результатам теста гипотеза о равности точек пересечения 
отвергается, но не отвергается гипотеза о равности наклонов (т.е. 
имеются значимые различия между точками пересечения разных серий, 
но значимые различия между наклонами отсутствуют), то допускается 
объединить данные с целью расчета общего наклона. Период повторных 
исследований или срок годности отдельных серий по результатам 
исследования стабильности необходимо определить, придерживаясь 
подхода, описанного в пп. 8.32 – 8.34, с использованием общего наклона 
и отдельных точек пересечения. Периодом повторных исследований 
или сроком годности всех серий принимается значение серии с 
наименьшей оценкой. 
Если по результатам теста гипотеза о равности наклонов и точек 
пересечения при уровне значимости 0,25 не отвергается (т.е. значимые 
различия между наклонами и точками пересечения разных серий 
отсутствуют), то допускается объединить данные всех серий. Единый 
период повторных исследований или срок годности определяется на 
основании объединенных данных с помощью подхода, описанного в пп. 
8.32 – 8.34, в отношении всех серий. Расчетный период повторных 
исследований или срок годности, полученный на основании 
объединенных данных, как правило, длиннее такого периода или срока 
отдельных серий, поскольку вследствие увеличения объема данных при 
их объединении ширина доверительного(ых) предела(ов) среднего 
станови(я)тся у́же..
При правильном порядке проведения теста на объединяемость 
сначала тестируется объединяемость наклонов, затем — точек 
пересечения. Для определения периода повторных исследований или 
срока годности допускается использовать наиболее упрощенную модель 

126 
(т.е. отдельные наклоны, общий наклон с отдельными точками 
пересечения или общий наклон и общую точку пересечения). 
8.38. Другие методы 
Помимо описанной выше для определения периода повторных 
исследований или срока годности допускается использовать другие 
статистические процедуры. Например, если заранее можно определить 
приемлемые различия между наклонами или средний период повторных 
исследований либо срок годности серий, то для оценки эквивалентности 
наклонов и среднего периода повторных исследований или срока 
годности допускается использовать соответствующие процедуры с 
целью проверки объединяемости данных. Однако такую процедуру 
необходимо заранее описать, оценить и обосновать, а также, в 
соответствующих случаях, согласовать с уполномоченным органом. Для 
подтверждения приемлемости статистических свойств альтернативной 
процедуры 
целесообразно 
проведение 
моделирования 
(если 
применимо). 
Анализ данных многофакторных исследований по полному плану 
8.39. Стабильность лекарственного препарата в многофакторном 
исследовании по полному плану может в некоторой степени отличаться 
в зависимости от комбинации факторов. При анализе таких данных 
возможны два подхода.
Первый направлен на установление того, подтверждают ли данные 
всех комбинаций факторов предлагаемый период повторных 
исследований или срок годности. 
Цель второго, теста на объединяемость, — определить, допустимо 
ли объединение данных различных комбинаций факторов в целях 

127 
получения единой величины периода повторных исследований или 
срока годности. 
8.40. Оценка того, все ли комбинации факторов подтверждают 
предлагаемый срок годности 
Целью 
подхода 
является 
определение 
того, 
насколько 
рассчитанный по результатам исследований срок годности всех 
комбинаций факторов длиннее предлагаемого. Необходимо построить 
статистическую модель, включающую все необходимые факторы и 
комбинации факторов, описанную в п. 8.37 (ковариационный анализ), и 
для каждого варианта каждого фактора и каждой комбинации факторов 
необходимо определить сроки годности. 
Если все сроки годности, рассчитанные по оригинальной модели 
длиннее предлагаемого, то дальнейшее построение модели не 
требуется, а предлагаемый срок годности считается приемлемым при 
условии соблюдения рекомендаций, изложенных в пп. 8.13 – 8.30. Если 
один или более расчетных сроков годности короче предлагаемого, 
строят модель, описанную в п. 8.44 (ковариационный анализ). Однако 
до установления того, подтверждают ли данные предлагаемый срок 
годности, построение окончательной модели не требуется. Сроки 
годности можно рассчитывать на любой стадии процесса построения 
модели, и если сроки годности на всех стадиях длиннее предлагаемого, 
дальнейшие усилия по упрощению модели не требуются. 
По сравнению с подходом, описанным в п. 8.44 (ковариационный 
анализ), такой подход позволяет упростить анализ результатов 
сложного многофакторного исследования стабильности.
8.41. Проверка объединяемости данных разных серий. 

128 
Объединение данных различных комбинаций факторов до 
статистического подтверждения возможности такого объединения не 
допускается. 
8.42. Проверка объединяемости данных только по фактору 
«серия» 
Если каждая комбинация факторов рассматривается отдельно, то 
проверять на объединяемость данные о стабильности допускается 
только по сериям, а срок годности по комбинациям факторов, не 
являющихся фактором «серия», следует определять отдельно согласно 
процедуре, описанной в пп. 8.35 – 8.38. Например, в отношении 
лекарственного препарата, представленного в двух дозировках и 
четырех вместимостях контейнера, необходимо проанализировать 
–
вместимость контейнера» и соответственно отдельно оценить восемь 
сроков годности. Если поставлена задача определения единого срока 
годности для всех комбинаций факторов, то таким сроком выбирается 
наиболее короткий. Однако такой подход не использует преимущества 
данных всех комбинаций факторов, поэтому, срок годности, в целом, 
получается короче, чем при использовании подхода, описанного ниже. 
8.43. Проверка объединяемости данных по всем факторам и их 
комбинациям 
Если данные о стабильности тестируются на объединяемость по 
всем факторам и комбинациям факторов и результаты подтверждают 
допустимость объединения данных, то реально получить единый срок 
годности, который был бы длиннее срока, полученного при его 
определении на основании отдельных комбинаций факторов. Такой 
срок годности длиннее, поскольку вследствие увеличения объема 

129 
данных при объединении серий, дозировок, вместимостей контейнера и 
(или) номинальных объемов ширина доверительного(ых) предела(ов) 
среднего станови(я)тся у́же. 
8.44. Ковариационный анализ
Для выявления различий между наклонами и точками пересечения 
линий регрессии различных факторов и комбинаций факторов 
допускается проведение ковариационного анализа. Цель такой 
процедуры — проверить, возможно ли в целях установления единого 
срока годности объединение данных о различных комбинациях 
факторов. 
Полная статистическая модель должна включать параметры 
«точка пересечения» и «наклон» всех основных эффектов и эффектов 
взаимодействия, а также параметр, отражающий случайную ошибку 
измерений. Если представлено обоснование, что взаимодействия 
высоких порядков крайне незначимы, то включать в модель эти 
параметры, в целом, не требуется. Если аналитические результаты 
первой временной точки получены для готовой лекарственной формы 
до ее упаковки, то для вместимости контейнера допускается исключить 
из полной модели параметр «точка пересечения», поскольку результаты 
различных вместимостей контейнера и (или) номинальных объемов 
совпадают. 
Необходимо описать тесты на объединяемость с указанием, 
наблюдались ли статистически значимые различия между факторами и 
комбинациями факторов. При правильном порядке проведения 
проверки на объединяемость сначала тестируется объединяемость 
параметра «наклон», затем — параметра «точка пересечения», а 
эффекты взаимодействия тестируются до основных эффектов. 

130 
Например, допускается начинать проверку параметра «наклон», затем 
параметра «точка пересечения» высших порядков взаимодействия и 
продолжать ее путем проверки сначала параметра «наклон», а затем 
параметра «точка пересечения» простых основных эффектов. 
Полученную наиболее упрощенную модель (после установления 
статистической значимости всех оставшихся параметров) допускается 
использовать для определения сроков годности. 
Все тесты необходимо проводить при приемлемых уровнях 
значимости. В отношении параметров, включающих параметр «серия», 
рекомендуется использовать 0,25-ный уровень значимости, для 
остальных параметров — 0,05. Если по результатам теста на 
объединяемость выясняется, что объединять данные различных 
комбинаций факторов допускается, то определение срока годности 
осуществляется с помощью процедуры, описанной в пп. 8.32 – 8.34, для 
объединенных данных. 
Если 
по 
результатам 
проверки 
на 
объединяемость 
обнаруживается, что данные некоторых факторов или комбинаций 
факторов не подлежат объединению, возможны два сценария: 
i) 
для каждого варианта факторов и комбинаций факторов, 
оставшихся в модели, срок годности определяется отдельно или 
ii) 
в качестве единого срока годности выбирается наиболее 
короткий из всех вариантов факторов и комбинаций факторов. 
8.45. Другие методы
Помимо описанной выше допускается использовать другие 
статистические процедуры2–6. Например, для оценки эквивалентности 
наклонов и среднего срока годности допускается использовать 
соответствующие процедуры с целью теста на объединяемость данных. 

131 
Однако такую процедуру необходимо заранее описать, оценить и 
обосновать, а также, в соответствующих случаях, согласовать с 
уполномоченным 
органом. 
Для 
подтверждения 
приемлемости 
статистических свойств альтернативной процедуры целесообразно 
проведение симуляций (если применимо). 
Анализ данных при исследованиях крайних вариантов 
8.46. Описанные в разделе B.3 статистические процедуры 
допускается использовать при анализе данных о стабильности, 
полученных по результатам исследования крайних вариантов. 
Например, в отношении лекарственного препарата, представленного в 
трех дозировках (S1, S2 и S3) и трех вместимостях контейнеров (P1, P2 
и P3), которые были изучены в исследовании крайних вариантов, в 
соответствии с которым испытывались лишь два крайних варианта 
вместимости контейнера (P1 и P3), будет получено 6 совокупностей 
данных из 3×2 комбинаций «дозировка–вместимость контейнера». Для 
определения срока годности данные допускается анализировать 
отдельно в соответствии с п. 8.42, или перед определением срока 
годности провести тест на объединяемость в соответствии с пп. 8.43 – 
8.45. 
Исследование крайних вариантов предполагает, что стабильность 
крайних вариантов дозировок и вместимостей контейнеров отражает 
стабильность промежуточных. Если, согласно статистическому анализу, 
стабильность крайних дозировок или вместимостей контейнеров 
различается, промежуточные дозировки и вместимости контейнеров 
признаются не более стабильными, чем наименее стабильный крайний 
вариант. Например, если P1 из вышеописанного примера исследования 

132 
крайних вариантов менее стабилен, чем P3, то срок годности P2 не 
должен превышать таковой для P1. Интерполяция между P1 и P3 не 
допускается. 
Анализ данных исследований по плану, предусматривающему 
матричное планирование 
8.47. Согласно матричному методу, в каждой отдельно взятой 
временной точке изучается только доля от общего количества проб. В 
связи с этим необходимо удостовериться, что все факторы и 
комбинации факторов, способные повлиять на определение срока 
годности, исследованы надлежащим образом. Для полноценной 
интерпретации результатов исследования и определения срока 
годности, 
необходимо 
руководствоваться 
определенными 
обоснованными предположениями. Например, предположение о том, 
что стабильность исследованных проб отражает стабильность всех 
проб, должно быть валидным. Кроме того, если план несбалансирован, 
то некоторые факторы или взаимодействия факторов могут выпасть из 
исследования. Более того, в отношении различных вариантов 
комбинаций факторов, подлежащих объединению, может выдвигаться 
предположение, что взаимодействия факторов высшего порядка 
незначимы. Поскольку статистически проверить предположение о 
незначительности параметров высшего порядка, как правило, 
невозможно, применение матричного метода возможно только при 
обоснованном предположении, подкрепленном дополнительными 
данными, что такие взаимодействия действительно незначительны. 
Для анализа данных о стабильности, полученных по результатам 
исследования с применением матричного метода, допускается 

133 
использовать статистическую процедуру, описанную в пп. 8.39–8.45. В 
статистическом анализе необходимо четко описать использованные 
процедуру и предположения. В частности, необходимо перечислить 
предположения, лежащие в основе модели, в которой параметры 
«взаимодействия» незначительны. Если для исключения из модели 
взаимодействий факторов использовалась предварительная процедура, 
ее необходимо описать и обосновать. Необходимо описать конечную 
модель, которая использовалась для определения срока годности. 
Определение срока годности необходимо осуществить по каждому из 
оставшихся в модели параметров. Использование матричного метода 
может давать заниженное значение срока годности, чем при 
использовании полного плана. 
Если один план исследований предусматривает выбор крайних 
значений и матричное планирование, допускается применить 
статистическую процедуру, описанную в пп. 8.39 – 8.45. 
9. Пострегистрационные исследования стабильности 
Общие положения 
9.1. В настоящем разделе приведены требования к данным о 
стабильности, которые необходимо представить с целью обоснования 
внесения изменений в регистрационное досье. В разделе представлены 
общие рекомендации о внесении изменений IA и IB типов и 
рассматриваются требования к данным при наиболее частых 
изменениях II типа. Настоящий раздел разъясняет и дополняет 
требования, предъявляемые к стабильности АФС и лекарственных 
препаратов, содержащиеся в Приложении № 19 к Правилам 

134 
регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского 
применения в Евразийском экономическом союзе (далее – «Приложение 
№ 19»). 
9.2. Положения настоящего раздела применимы к АФС и 
соответствующим лекарственным препаратам, полученным путем 
химического 
синтеза. 
Радиофармацевтические 
препараты, 
биологические 
(иммунологические) 
препараты 
и 
препараты, 
полученные биотехнологическим путем, не входят в сферу применения 
настоящего руководства. 
9.3. Если вносимые изменения требуют получения данных о 
стабильности готового препарата или фармацевтической субстанции, 
необходимые исследования стабильности, включая серии, по которым 
взяты обязательства, во всех случаях следует продолжать в течение 
одобренного срока годности/периода повторных исследований; если 
при хранении обнаруживаются какие-либо проблемы со стабильностью, 
например, несоответствие (в том числе потенциальное) спецификации, 
необходимо немедленно оповестить об этом уполномоченные органы. 
9.4. Объем и план исследований стабильности в целях внесения 
изменений определяется знанием и опытом, накопленными по 
результатам изучения фармацевтических субстанций и готовых 
препаратов. Необходимо учитывать доступные сведения, такие как:
i) В случае фармацевтических субстанций: профиль стабильности, 
включая результаты стресс-исследований, если применимо (за 
исключением растительных препаратов); дополнительные данные; 
основные данные по результатам исследований в условиях 
долгосрочных и ускоренных исследований. 

135 
ii) В случае готовых препаратов: дополнительные данные; 
основные данные по результатам исследований в условиях 
долгосрочных и ускоренных исследований.
9.5. При любых изменениях заявитель определяет, повлияют ли 
вносимые изменения на показатели качества и стабильность 
фармацевтических субстанций и (или) готовых препаратов и, как 
следствие, на их стабильность. 
9.6. Если требуются данные о стабильности, выбор условий 
исследований осуществляется в соответствии с разделами 2–6. Если 
применимо, то для изучения стабильности могут применяться выбор 
крайних значений и матричное планирование (см. раздел 7).  
9.7. 
Результаты 
исследований 
стабильности 
измененной 
фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, включая 
запрошенный промежуток времени, описанный ниже, с использованием 
долгосрочных и ускоренных условий исследований, следует сравнить с 
исследованиями, проведенными с неизмененной фармацевтической 
субстанцией или готовым препаратом. Это обеспечивает отсутствие 
негативного влияния на профиль стабильности, т.е. пределы 
спецификаций на фармацевтическую субстанцию или лекарственный 
препарат будут соблюдаться на конец предложенного периода 
повторных исследований или срока годности. Сравнительные данные 
неизмененного препарата, подаваемые с изменением, могут проистекать 
из прошлых исследований. 
В отношении растительного сырья, растительных продуктов и 
соответствующих растительных лекарственных препаратов также 
должны применяться Требования Союза к качеству растительных 
лекарственных препаратов и Требования Союза к спецификациям 

136 
растительных лекарственных препаратов, утверждаемые Комиссией. 
При наличии обоснования заявителя и при четком указании в 
информации о препарате о том, что условия хранения ниже 25 

С, 
исследование растительного сырья и растительных препаратов в 
условиях ускоренного хранения или в промежуточных условиях 
хранения допускается не проводить. 
Если допустима экстраполяция следует обратиться к подразделу 
«Анализ данных». 
9.8. Изменения I типа: 
i) Если 
вносимые 
изменения 
в 
регистрационное 
досье 
удовлетворяет критериям изменений IA типа, описанным в Приложении 
№ 19, и необходимы данные о стабильности, минимальный объем 
требуемых данных определен в Дополнении V к Приложению № 19; 
ii) 
Согласно Приложению № 19, изменение IB типа является 
категорией по умолчанию. В Дополнении V к Приложению № 19 
приводятся примеры различных вариантов изменений IB типа, которые 
были включены в него вместе с рекомендуемой документацией. Если 
изменение может повлиять на стабильность, необходимые на момент 
подачи досье данные о стабильности указаны в Дополнении V к 
Приложению № 19. В остальных случаях изменений IB типа по 
умолчанию, которые не описаны в Дополнении V к Приложению № 19 
отдельно, объем необходимых данных о стабильности определяется в 
индивидуальном порядке. Однако необходимо учитывать специальные 
требования ко всем подобным изменениям, которые были включены в 
Дополнение V к Приложению № 19 в качестве примеров. 
9.9. Согласно Приложению № 19, под изменениями II типа 
понимаются значимые изменения, которые с высокой долей 

137 
вероятности могут повлиять на качество, безопасность и эффективность 
лекарственных препаратов. Изменения II типа описаны в Дополнении V 
к Приложению № 19, однако в большинстве случаев требования к 
необходимым данным при внесении таких изменений в нем 
отсутствуют. 
Следующие изменения II типа касаются отдельных изменений II 
типа, приведенных в Дополнении V к Приложению № 19. 
Данные о стабильности, указанные ниже, должны быть частью 
документации, подаваемой в связи с изменением. 
9.10. (Б.I.a.1.б) Изменение производителя исходного материала 
(реактива, промежуточного продукта), используемого в процессе 
производства активной фармацевтической субстанции или изменение 
производителя активной фармацевтической субстанции (включая, если 
применимо, 
площадки 
по 
контролю 
качества) 
активной 
фармацевтической субстанции, если в регистрационном досье 
отсутствует сертификат соответствия Европейской Фармакопее, 
сертификат соответствия Фармакопее ЕАЭС или фармакопеям 
государств-членов: 
внесение 
нового 
производителя 
активной 
фармацевтической субстанции, обоснованной МФАФС.
При введении производителя фармацевтической субстанции, 
обоснованного МФАФС, данные о стабильности необходимо включить 
в часть МФАФС производителя. 
В отношении данных о стабильности фармацевтической 
субстанции необходимо следовать рекомендациям, содержащимся в 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: