Сабақ Тақырыбы: Тірі жасуша біртұтас динамикалық жүйе. Прокаритотты және эукариотты жасушалар
жүктеу/скачать 4,1 Mb.
|
Семинар сабақтары-молек.биология
| ДНҚ макромолекуласы- нәруыз молекуласында қатардың құрылымын анықтайтын код түрінде болатын, бірнеше мың төрт түрлі нуклеотидтердің тізбектеліп орналасуынан құралған. Морзе кодындағы әр әріптің белгілі бір нүкте мен сызықшаның үйлесімділігіне сай келетіндей, ДНҚ кодында да аминқышқылдарда тізбектеліп байланысқан нукеотидтердің белгілі бір үйлесімділігі сәйкес келеді. ДНҚ кодын толық шешу мүмкін болды. ДНҚ кодының маңызы мынада. Әр аминқышқылдарға ДНҚ тізбек бөліміндегі қатар тұрған үш нукеотидтер сәйкескеледі. Мысалы, Т-Т-Т- бөлігіндегі триплетке лизин аминқышқылы сәйкес келеді, А-Ц-А - кесіндісі цистеинге, Ц-А-А- валинге т.с.с. Генде нуклеотидтер мынадай тәртіппен орналассын делік: А-Ц-А-Т-Т-Т-А-А-Ц-Ц-А-А-Г-Г-Г. Бұл қатарды, үштен бөле отырып, нәруыз молекуласында аминқышқылдардың қандай тәртіппен орналасқанын таба аламыз: А-Ц-А- цистеин; -Т-Т-Т- лизин; -А-А-Ц- лейцин;-Ц-А-А-валин; -Г-Г-Г- пролин.
Морзе кодында барлығы екі таңба. Барлық әріптерді белгілеу үшін, тыныс белгілері мен барлық сандарды кейбір әріптерге немесе сандарға бес таңбадан алуға тура келеді. ДНҚ коды қарапайым. Төрт әртүрлі нуклеотидтен 3-тен оларда төрт элементтен тұратын 3 мүмкін комбинацияның саны 64. Әртүрлі аминқышқылдар саны барлығы 20.Осылай, әр түрлі нуклеотидтің триплетібарлық аминқышқылдар ды кодтауға артығымен жетеді. Нәруыз синтезіне қатысатын бөлімнің бұзылуы немесе түсіп қалуы, әрқашанда патологияның дамуына әкеліп соғады, сонымен бірге аурудың клиникалық көрініс беруі синтезі бұзылған ( құрылымдық немесе функционалдық нәруыз) нәруыздың қызметі және табиғатымен анықталады. Кей кезде генетикалық кодтың өзгеруіне сәйкес және де мутагендік факторлардың әсерінің нәтижесіндей аномальды нәруыздар синтезделеді (мысалы, орақ тәрізді анемия жасушалы гемоглобині). Бұл өзгеріс әр түрлі синдромдардың дамуына немесе өлімге әкеліп соқтырады. Бірақ ағзадакүшті қорғаныс механизмі барынайта кеткеніміз жөн. Генетикалық ақпараттардың осыған ұқсас өзгерістері арнайы фермент рестриктаза арқылы тез танылыпқалады, тізбектің өзгерген жері қиылып алынып, полимераза мен лигазаның қатысуымен сәйкес нуклеотидтермен қайтадан алмастырылады. Жасушадағы нәруыз бен нуклеин қышқылдарының синтезінің механизмін түсіндіружолдарының бірі: адам ағзасына әсері жоқ, бірақ бұл процестерді бактерияларда таңдаулы түрде тоқтата алатын, дәрілік препараттарды пайдалану болып табылады. Шындығында кейбір препараттаросындай қасиетке ие, бірақ соның ішінде көбісі адам үшін де улы болып келеді. Қазіргі кездемедициналық практикада көп антибиотиктер қолданылады, оның кейбіреуі нуклейн қышқылдары мен нәруыз синтезінің маңызы химиялық реакциясына әсер ету механизмінтүсіну мақсатындатөменде қарастырамыз. Нәруыз синтезі үшін мықты ингибитордың бірі пуромицин болып табылады. Аминоацил –ТРНҚІ –дағы АМФ-тың соңғы қалдығының құрылымдық ұқсастығының нәтижесінде ол Т-РНҚ-пептидилдің А-үлескісімен пептидил-нуро-лицин түзе отырып, оңай әрекеттеседі. Сонымен бірге пептидил-пуромициннің өзіне тән ешқандай үштік антикадоны болмайды. Сонымен бірге ол реакциялардың үзілуін туындатаотырып, пептидтік тізбектің элонгациясын тежейді. Пуромициннің көмегімен мысалы, кейбір жағдайларда гормональді тиімділік de novo нәруызының синтезіне тәуелді екені дәлелденген. Сонымен бірге пуромицин прокариоттардағыдайэукариоттарда да нәруыз синтезін тежейді. Нәруыз синтезі улылығы жоғары болғандықтан сирек қолданылатын ісікке қарсы тиімділігі бар Д актиномицин нәруыз синтезін тежейді. Ол жасушалық РНҚ, әсіресеерекше мРНҚ –ның барлық типтерінің синтезіне тежелу әсерін тигізеді. Бұл қасиет РНҚ-полимеразаға тәуелді. ДНҚ-ға Д актиномициннің тежегіш әсерінен пайда болған, сонымен қатарсоңында матрицалық функцияны қоса ДНҚ тізбегіндегідезоксигуанозиннің қалдығымен байланысады. Д актиномицин ДНҚ транскрипциясынингибирлейдідеуге болады.Туберкулезді (құрт ауруын) емдеу кезінде пайдаланылатын рифамицин антибиотигі де жасушалық РНҚ-ның синтезін тежейді. Осы препарат РНҚ-полимеразаға тәуелді ДНҚ-ны да ферментпен байланысқа түсу арқылы тежейді. Бактериялық РНҚ-полимеразаоларға өте сезімтал. Бұл антибиотик жануарлар ағзасына аз мөлшерде ғана әсер етеді. Әсер ету механизмі бойынша t актиномициннен айырықша. Жақында ашылған рифолициннің вирусқа қарсы тұратын қабілетін көрсету қажет, кей кезде ДНҚ-сы бар вирус тудыратын трахоманы емдеуде жақсы пайдаланылып жүр. Тифоздықжұқпалы ауруды емдеу кезінде пайдаланылатын басқа да антибиотиктердің әсер ету механизмі анықталды. Хлорамфеником бактерияның 70S рибосомасында нәруыз синтезінде пептидилтрансфераздың реакцияға (элонгация кезінде) ингибирлік әсер етеді. 80S рибосомадағыбұл процеске ол әсер етпейді. 80S тегі (70S рибосомадағы процестің зақымдануынсыз) нәруыз синтезіне транслокозаның ингибиторы болып табылатын циклогексимид қарсы тежегіш әсер етеді. Құрт ауруына (туберкулез) қарсы және бактерияларға қарсы антибиотиктер, оның ішінде стрептомицин мен неомицин, оларға сезімтал бактерия штаммаларының нәруыз синтездеуші аппараттарына әсер етеді. Бұл антибиотиктер аминқышқылдарымен кодон арасындағы сәйкестіктің бұзылуына әкеліп соғатын, мРНҚ трансляциясында қателіктер туындататыны жөнінде болжамдар айтылған. Мысалы: УУУ кодоны фениламиннің орнына лейцинді кодтай бастайды-нәтижесінде бактерияның тіршілігін жоюына әкеліп соғатын аномальды нәруыз түзіледі. Клиникада кеңінен қолданылатын тетроциклиндер 70S рибосомасында нәруыздың синтезделуіне ингибитор болып табылған(80S рибосомадағы синтез аз тежеледі). Олар жасушалық мембраналар арқылы жеңіл өтеді. Тетрациклиндер 50S рибосома суббөлшегіндегі т-РНҚ аминоацилдің аминоацилді орталықпен байланысуын тежейді деп есептеледі. Тетрациклиндер трансляция процесінің алдыңғы кезеңдерінің бірін қоса, осы орталықпен химиялық байланысуы мүмкін. Пенициллиндер нәруыз синтезінің нағыз ингибиторлары болып табылмайды, бірақ олардың қарсы тиімділігі жасуша қабырғасының құрамына кіретін, гексапептидтер синтезінің тежелуімен байланысты. Олардың синтезделу механизмі нәруыз синтезінің рибосомальды механизмінен ерекшеленеді. Эритромицин және омандомицин циклогексимидке ұқсас, ерекше 80S рибосомада трансляция процесінде транслоказаның белсенділігін тежейді, сонымен бірге жануар жасушасында нәруыз синтезін тежейді. Тағы да еске түсіріп өтсек: Нәруыз синтезіне қатысатын бөлімнің бұзылуы немесе түсіп қалуы, әрқашанда патологияның дамуына әкеліп соғады, сонымен бірге аурудың клиникалық көрініс беруі синтезі бұзылған (құрылымдық немесе функционалдықнәруыз) нәруыздың қызметі және табиғатымен анықталады. Кей кезде генетикалық кодтың өзгеруіне сәйкесжәне де мутагендікфакторлардың әсерінің нәтижесіндей аномальды нәруыздар синтезделеді (мысалы, орақ тәрізді анемия жасушалы гемоглобині). Бұл өзгеріс әр түрлі синдромдардың дамуына немесе өлімге әкеліп соқтырады. Бірақ ағзадакүшті қорғаныс механизмі барынайта кеткеніміз жөн. Генетикалық ақпараттардың осыған ұқсас өзгерістері арнайы фермент рестриктаза арқылы тез танылыпқалады, тізбектің өзгерген жері қиылып алынып, полимераза мен лигазаның қатысуымен сәйкес нуклеотидтермен қайтадан алмастырылады. ДНҚ синтезінің ингибиторларын зерттеу мен іздеу мақсатында ынталандыру ол, ісік пен вирус жасушаларының көбею реакцияларының көздерін таңдаулы түрде тұншықтыру (басу) үшін қажетті амал табу. ДНҚ синтезі қарқынды жүруіне байланысты ісік жасушалары ереже бойынша басқа ұлпалардан күрт асып түседі. Көптеген заттар аздау немесе көптеу болса да in vivo ДНҚ синтезін таңдаулы түрде тұншықтыратыны (басу) белгілі. Бірақ олардың көбісі ДНҚ синтезін жанама түрде жояды. Мысалы. Нуклеозидтрифосфат, нуклеозид т.б. негіздерінің синтезін бүлдіреді. Салыстырмалы түрде ингибиторлардың аз мөлшері редупликация процесін тәуелсіз түрде тежейді. Олар мынадай агенттерге бөлінеді: Матрицамен байланысу нәтижесінде реакцияны тұншықтыру; ДНҚ-ның нақ ингибиторлары- полимеразалар, энзиммен тікелей байланысушы; құрылымдары ары қарай жай нуклеотидтердің қосылуын қаламайтын кезекті аналог нуклеотидтің орнына тежелу синтезінің қосылуы. Біріншіге иондық немесе сутектік байланыстардың пайда болуынан матрицаны тосқауылдауы қайтымды, агенттер қатары жатады. Мұндай мысалы, безгек ауруына қарсы зат ретінде пайдаланылады, соның ішінде ерекше хлорокин мен хинокрин. Сонымен бірге ол иммунды репрессорлы және вирусқа қарсы агенттер ретінде де белгілі. Хинокрин, акридиннің туындысы болып табылады. Акридиннің туындысының ДНҚ-мен әрекеттесуі, бұның негізінде ДНҚ негіздерінің арасына акридиннің ену қабілеті жатыр. Хлорокин мен хинокриннің формулаларын салыстыра отырып, негізгі роль хинолинді сақиналарға тиесілі екенін байқауға болады. Бұл қосылыстар ДНҚ редупликациясын ғана тұншықтырып қана қоймайды, ДНҚ матрицасындағы РНҚ синтезін де тұншықтырады.Әсер ету сипаты бойынша оларға фенатридин жақын келеді, мысалы, трипаноцидті қасиеті бар этидиумбромид, ингибиторлардың осы тобына антрациклинді антибиотик (дауномицин, ногаламицин) жатады. Бірақ көп жағдайда РНҚ синтезін тұншықтырады. ДНҚ - матрицасын таңдаулы түрде табиғаты пептидті –флеомицин мен блеомицин антибиотиктері тосқауылдайды. Олардың кейбір құрылымдарының жалпы ұқсастықтары жүрмейді, бірақ ДНҚ мен әрекеттесу ұқсастықтарыжалпылығы сол, флеомицин ДНҚ мен бірлесіп кетуге бейім, АТ-жұпқа бай, 2-карбонил тиминмен байланысып, ДНҚ-ның балқу температурасын жоғарылатады, ал блеомицин, керісінше , әсіресе дГ-поли типті полидезоксирибонуклеотидпен қарқынды түрде байланысады. дЦ –поли, ДНҚ –ның балқу температурасын төмендетеді, тіпті оның деградациясын туындатады. Антибиотиктер прокариоттар мен эукариоттар қатысында өздерінің жан жақтылығымен қызықты. Матрицаны қайтымды тосқауылдайты, кең көлемде пайдаланылатын басқа да антибиотиктер қатары –рибофлавин, герамицин, плюрамицин, новобиоцин әлі толық зерттелмеген. ДНҚ-матрицасын қайтымды тосқауылдайтын және редупликацияны тежейтін ДНҚ ның рибозофосфатты қаңқасының қышқылды радикалдарымен байланыстыратын және биосинтезді реттелудің табиғи жүйесінің компоненті болыптабылатын негізгі нәруыздар- гистондар мен протаминдер. Редупликацияның жойылуы әдетте гистондардың мынадай қатысында байқалады: ДНҚ бірлікке жақын немес көп болған да. Ісікке қарсы әсері бар, бірақ жеткілікті мөлшерде улы С митомицин антибиотигі, ДНҚ мен қайтымсыз әрекеттесе отырып, ДНҚ –матрицаны бүлдіре, жеткілікті және таңдаулы түрде редупликацияны тұншықтырады. Сондықтан терапевтика жағынан қолдау таппады. Келешектегі бифункционалды, алкилдеушіагентретінде –ол комплементарлы ДНҚ тізбегінде әртүрлі үлескілер арасында ковалентті көпіршелердің пайда болуын тудырады. in vivo ары қарай бүлінген ДНҚ-ның қарқынды деградациясы жүреді. ДНҚ редуплдикациясын таңдаулы түрде тұншықтыратын карцинофиллин мен стрептонигрин сияқты ісікке қарсы тұратын агенттер. ДНҚ-матрицасымен ковалентті байланыса отырып, және де оның тағы да деградацияға ұшырауын туындатады. Бактериялардың сол сияқты эукариоттардың РНҚ мен ДНҚ синтезінің тиімді ингибиторы болып табылатын антрамицин матрицаны берік тосқауылдайтын топқа жатады. Жақында ісікке қарсы тұратын агентретінде ұсынылғанплатина қосылысы, мысалы, cisPt (II) (NH3)2CL2, полинуклеотидті тізбек арасында көлденең тігістің түзілуінен ДНҚ синтезінтаңдаулы түрде тұншықтырады. Налидиксті қышқыл мен құрылысы жағынан соған жақын пиромидті қышқыл ДНҚ синтезінің ең тиімді ингибиторы болып табылады. ДНҚ-полимеразаға тікелей әсер ететін ингибиторлар жөнінде айтатын болсақ, онда ІІ және әсіресе ІІІДНҚ –полимеразасының белсенділігін тұнышықтыратын, бірақ ДНҚ –полимераза І емес, этилмалеимид-Nжәне соған туыстас қосылыстар жөнінде жеткілікті нақтылы ақпараттар бар. Олар in vitroның ісікке қарсы тиімділігіне байланысты қарқынды түрде зерттеліп жатыр. Этилмалеимид–N ,әсіресе белгілі ДНҚ-полимеразаның тек бір бөлігіне таңдаулы түрде әсер ететін агенттің мысалы ретінде қызықты. жүктеу/скачать 4,1 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|