4 неделя(тератогенные и мутагенные факторы, их влияние на репродуктивную систему мужчин и женщин)
жүктеу/скачать 107,06 Kb.
|
| Синдром ломкой X-хромосомы – самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Популяционная частота варьирует от 16 до 25 случаев на 100000 мужчин. Практически у всех больных (99 %) выявляется мутация, сопровождающаяся увеличением количества ЦГГ-тринуклеотидных повторов в некодируемой части первого экзона гена FMR1, содержащего 17 экзонов. Ген FMR1 локализован в X-хромосоме – Xq27.3 Процесс возникновения мутаций носит двуступенчатый характер: на первом этапе (премутация) – количество повторов увеличивается до уровня, превышающего критический порог для данной популяции – 56 и более повторов. Дальнейшее увеличение количества повторов, до 200 и более, приводит к развитию полной мутации. Носительницы премутации имеют повышенный риск рождения больных детей, поскольку переход премутации в полную мутацию при СМБ возникает только в процессе оогенеза, при этом количество тринуклеотидных повторов у сыновей заметно выше, чем у дочерей. Причины экспансии тринуклеотидных повторов в ген FMR1 до сих пор не выяснены. Предполагается несколько механизмов экспансии ТНП: 1) неравный кроссинговер; б) аномальная рекомбинация в локусе X-хромосомы, содержащем ген FMR1; в) утеря негомологичных АГГ-триплетов, которые в норме разделяют цепочку повторов. Увеличение ЦГГ-повторов выше критического уровня происходит вблизи CpGостровков, что приводит к возникновению гиперметилирования всех нуклеотидов регуляторного участка гена, богатого CpG-островками, с последующей остановкой транскрипции гена вследствие подавления активности промотора. Таким образом, в патогенезе заболевания играют роль:
1) экспансия тринуклеотидного ЦГГ-повтора в первом экзоне; 2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена; 3) подавление экспрессии белкового продукта гена. Ключевая роль в патогенезе заболевания принадлежит гиперметилированию гена. Синдром Мартина-Белла характеризуется генетической гетерогенностью, обусловленной полилокусностью и полиаллельностью. Описаны полиаллельные варианты заболевания, связанные с точковыми мутациями и делециями гена FMR1. У некоторых больных выявляются мутации в двух ломких сайтах (генах), локализованных на расстоянии 500 тысяч пар нуклеотидов и 1.5-2 млн. п.н. от ломкого сайта FMR1. Мутации в этих двух генах, называемых FRAXE и FRAXF, характеризуются экспансией ЦГГ и ГГГ-повторов с метилированиемCpG-островков. В отличие от классического варианта болезни, при этих мутациях увеличение количества тринуклеотидных повторов возникает как в оогенезе, так и сперматогенезе. Мутации в гене FMR1 приводят к отсутствию нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragilementalretardation), осуществляющего челночную функцию. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах. Клиническими признаками СМБ являются: 1) олигофрения (IQ больных составляет 30-50); 2) дисморфии (прогнатизм, оттопыренные уши); 3) макроорхидизм, выявляемый в период полового созревания. Полная форма СМБ встречается только у 60 % больных; у 10% больных выявляются только умственная отсталость; в остальных случаях имеет место различная комбинация признаков. У 80 % больных выявляется пролапс митрального клапана сердца. Тип наследования заболевания наиболее близок к X-сцепленному доминантному, но с характерной особенностью, называемый парадокс Шермана. Показано, что вероятность развития основного клинического признака, умственной отсталости, зависит от положения больного в родословной. Молекулярно-генетический анализ ДНК членов родословной показал, что носителем премутации в гене FMR1 является I1, который передал ее двум дочерям (II2 и II4). Женщины-носительницы здоровы, однако имеют высокий риск рождения больных с СМБ, причем, как мальчиков, так и девочек. Развитие заболевания у детей связано с увеличением количества ЦГГ-повторов в гене FMR1 в процессе гаметогенеза женщин-носительниц до критического уровня, приводящего к переходу премутации в полную мутацию. Синдром характеризуется проявлением умственной отсталости только 50 % больных женщин, что может связано с феноменом несбалансированной лайонизации (инактивации) Xхромосомы материнского и отцовского происхождения. Кроме того, 20 % мужчин, имеющих полную форму мутации, не имеют клинических признаков болезни. До развития молекулярно-генетических методов исследования, диагноз заболевания основывался на цитогенетическом методе исследования. Культивирование клеток больных в среде с дефицитом фолатов выявляло феномен «ломкости» X-хромосомы в 27 сегменте длинного плеча. Современные методы молекулярно-генетического анализа позволяют выявить метилированные CpG-островки, прилегающие к генам FRAXA, FRAXE, FRAXF, в избирательной ПЦР. В ряде случаев образцы ДНК больного сперва обрабатывают рестриктазойEсоR1, затем – чувствительной к метилированию рестриктазой, для выявления метилирования CpG-островков и экспансии тринуклеотидных повторов. Данный подход позволяет диагностировать синдром у 98 % больных. Еще один метод основан на определении уровня белкового продукта гене FMR1 в тканях больного иммунохимическим методом. Кроме диагностики синдрома, молекулярно-генетические методы анализа ДНК позволяют осуществлять эффективную профилактику заболевания в отягощенных семьях путем выявления носителей «премутации» среди здоровых родственников больного. жүктеу/скачать 107,06 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|