Фармацевтическая химия II, лекция 3
Синэстрол - Synoestrolum. (Гексэстрол)
жүктеу/скачать 1,54 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Диэтилстильбэстрол - Diaethylstylboestrolum.
| Синэстрол - Synoestrolum. (Гексэстрол)
Мезо-3,4-ди-(п-оксифенил)-гексан. Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Практически нерастворим в воде, легко растворим в 95 % спирте, эфире, мало растворим в хлороформе, трудно растворим в персиковом масле. Синтез гексэстрола (синэстрола) впервые был осуществлен в 1937 г О. Ю. Магидсоном с сотр. (ВНИХФИ) из анетола, содержащегося в анисовом эфирном масле. Анетол подвергают действию бромоводородом: Затем при взаимодействии анетолгидробромида и фенилмагнийбромида получают диметиловый эфир гексэстрола, который деметилируют: Ввиду наличия двух асимметрических углеродных атомов гексэстрол может существовать в виде двух оптически деятельных d-и l-изомеров и мезо-изомера. Характерно, что d-изомер обладает в 500 раз, а l-изомер в 5000 раз меньшей активностью, чем мезо-изомер. Последний применяют в медицинской практике. Диэтилстильбэстрол - Diaethylstylboestrolum. Транс-3,4-ди-(пара-оксифенил)-гексен-3. Белый кристаллический порошок. Растворим в 95 % спирте, эфире, мало растворим в хлороформе. Физиологическая активность диэтилстильбэстрола находится в зависимости от цис-транс-изомерии. Транс-изомер более активен, чем цис-изомер. Поэтому в процессе синтеза на стадии получения диметилового эфира гексэстрола осуществляют его изомеризацию, используя различие растворимости изомеров в дихлорэтане. Для испытания подлинности ФС рекомендует ряд цветных реакций. Характерные окрашенные продукты образуются при взаимодействии с концентрированной серной кислотой. Так, при действии концентрированной серной кислотой на хлороформный раствор гексэстрола (в присутствии формалина) слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет. Раствор в концентрированной серной кислоте диэтилстильбэстрола имеет ярко-оранжевое окрашивание, постепенно исчезающее после разбавления водой. Нагревание диэтилстильбэстрола с уксусной кислотой и ванилином с последующим добавлением хлороводородной кислоты, кипячением и прибавлением хлорамина (после охлаждения) приводит к возникновению синего окрашивания. Гексэстрол можно обнаружить по образованию бромпроизводных. При действии бромной водой на его раствор в ледяной уксусной кислоте выделяется осадок тетрабромгексэстрола желтого цвета: Диэтилстильбэстрол при выполнении той же реакции в присутствии жидкого фенола приобретает появляющееся при нагревании изумрудно-зеленое окрашивание. Наличие незамещенных фенольных гидроксилов в молекулах можно обнаружить с помощью хлорида железа (III). Эту реакцию используют для идентификации диэтилстильбэстрола, спиртовые растворы которого окрашиваются в зеленый цвет, постепенно переходящий в желтый. Идентифицировать гексэстрол можно используя реакцию нитрования. После добавления азотной кислоты и нагревания на водяной бане постепенно появляется жёлтое окрашивание: Раствор диэтилстильбэстрола в ледяной уксусной кислоте после добавления фосфорной кислоты и нагревания на водяной бане приобретает интенсивное желтое окрашивание, которое почти исчезает при разбавлении ледяной уксусной кислотой. ИК-спектр диэтилстильбэстрола, снятый после прессования в таблетках с бромидом калия, должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС. Для идентификации и количественного определения синтетических аналогов эстрогенов используют УФ-спектрофотометрию. Растворы в этаноле в области 230-350 нм у 0,005%-ного гексэстрола имеют максимум поглощения при 280 нм, минимум — при 247 нм и плечо от 283 до 287 нм, а 0,001%-ного диэтилстильбэстрола — максимум поглощения при 242 нм и плечо от 276 до 280 нм. Растворы в 0,1 М гидроксиде натрия в области 220-350 нм у 0,0005%-ного гексэстрола имеют максимумы поглощения при 242 и 295 нм, минимум — при 270 нм, а 0,0006%-ного диэтилстильбэстрола — один максимум поглощения при 262 нм. Наличие посторонних примесей устанавливают методом ТСХ на пластинках со слоем силикагеля или на Силуфоле УФ-254 восходящим методом, используя систему растворителей: бензол-гексан-ацетон (гексэстрол) или хлороформ-метанол (диэтилстильбэстрол). Проявителем служит фосфорномолибденовая кислота. В диэтилстильбэстроле по величине оптической плотности (не более 0,5) 1%-ного раствора в этаноле при 325 нм определяют наличие примеси 4,4’-дигидроксистильбена и родственных эфиров. Подтвердить подлинность и количественно определить синтетические эстрогены можно реакцией этерификации. При действии на гексэстрол и диэтилстильбэстрол уксусным ангидридом или бензоилхлоридом образуются диацетаты (дибензоаты), имеющие характерную температуру плавления. Количественное определение гексэстрола и диэтилстильбэстрола основано на получении сложных эфиров (диацетильных производных) при нагревании с точно отмеренным количеством уксусного ангидрида (в присутствии пиридина). Избыток уксусного ангидрида, превратившийся в уксусную кислоту, оттитровывают 0,5 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). Параллельно выполняют контрольный опыт с тем же количеством уксусного ангидрида. Химизм этого процесса при определении гексэстрола: Аналогичный процесс происходит при определении диэтилстильбэстрола. Количественно определить гексэстрол можно также обратным бромид-броматометрическим методом. По приведенной выше реакции бром, выделившийся за счет взаимодействия 0,1 М раствора бромата калия и бромида калия, осаждает гексэстрол в виде тетрабромпроизводного. Избыток титранта определяют иодометрическим методом. Гексэстрол и диэтилстильбэстрол можно идентифицировать и фотометрировать по реакции азосочетания с диазотированной сульфаниловой кислотой. Образуется азокраситель за счет наличия в молекулах фенольных гидроксилов: Аналогичная цветная реакция лежит в основе унифицированного способа качественного и фотоколориметрического определения гексэстрола и диэтилстильбэстрола в таблетках. Синтетические эстрогенные по фармакологическому действию они близки к природным эстрогенным гормонам. При пероральном применении не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, быстро всасываются. Назначают внутрь в виде таблеток по 1 мг и внутримышечно в виде масляных растворов 0,1%-ной и 2–3%-ной концентрации. Растворы высокой концентрации (2–3%-ные) назначают только при лечении злокачественных новообразований. Последние годы наряду со стероидными и нестероидными эстрогенами широко применяются вещества из группы фитоэстрогенов. Фитоэстрогены (Phytoestrogens) — это разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые благодаря своему строению, сходному с эстрадиолом, могут вызывать эстрогенный и (или) антиэстрогенный эффект. Их название происходит от фито = растение и эстроген = эстрос (живость и яркость) + ген(образовывать). Фитоэстрогены были впервые обнаружены в 1926 году, но не было понятно, могут ли они оказывать какой-либо эффект на метаболизм человека и животных. В настоящее время известно, что многие привычные пищевые продукты в разном количестве содержат фитоэстрогены. Основные источники фитоэстрогенов соя, клевер, люцерна. К указанным веществам относят куместаны, изофлавоны. Куместан Антиэстрогены. Тамоксифен (Нолвалдекс) Кломифен (Клострибегит) Тамоксифен применяется при метастазирующей опухоли молочной железы с целью блокирования эстрогенных стимулов к пролиферации. Препарат облегчает протекание климакса благодаря антиэстрогенному действию. Кломифен применяется для лечения бесплодия у женщин. Препараты группы хинонов: жүктеу/скачать 1,54 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|