Клинические дисциплины chapter clinical disciplines акушерство и гинекология obstetrics and gynecology
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики
жүктеу/скачать 19,82 Mb. Pdf көрінісі
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Дозирование лекарственных препаратов у детей.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. В детском возрасте, особенно в ранние периоды жизни, имеются особенности как утилизации лекарств при разных путях введения, так и их биотрансформации. У детей раннего возраста по сравнению со взрослыми более активно всасывание лекарств через кожу, слизистые оболочки носа, в желудке, но медленнее - из кишечника; у них меньше захват ЛС печенью и егобиотрансформация в печени, а значит, и пресистемная элиминация, большее проникновение ЛС из крови через гематоэнцефалический барьер, но более медленная его экскреция почками [20]. Известна особая осторожность в выборе ЛС, его дозы врачами-педиатрами. Педиатры рассчитывают дозу ЛС по отношению к дозе взрослого от ½ до 1/12, из расчета на 1 кг массы тела и из расчета на 1 м² поверхности тела (что более точно соответствует особенностям метаболизма конкретного пациента). Такой подход базируется на большом клиническом опыте и в определенной степени оправдан. Тем не менее, часто педиатры наблюдают токсические проявления ЛС и не достигают желаемого лечебного эффекта при правильно выбранной дозе. Все пути введения ЛС делят на два вида: 1) без нарушения целостности кожных покровов - через рот (внутрь), ректально,ингаляционно, интраназально, под язык, трансдермально; 2) с нарушением целостности кожных покровов - подкожно, внутримышечно, внутривенно, в полость плевры, брюшины, суставов,интралюмбально, в желудочки мозга. Наиболее распространенными из
них являются внесосудистые пути введения. При этом, всасываясь, ЛС преодолевают химические, физические, механические и биологические барьеры. На скорость и полноту всасывания ЛС могут оказывать влияние различные возрастные особенности ребенка [7,10]. При пероральном применении ЛС изменения рН в различных отделах желудочно-кишечного тракта могут оказывать различное влияние как на стабильность, так и на степень ионизации ЛС, влияя на всасывание. Так, у новорожденных величина внутрижелудочного рН относительно повышена (более 4,0), прежде всего из-за снижения базальной секреции соляной кислоты. Таким образом, пероральное применение кислотонеустойчивых ЛС, таких как пенициллин, приводит к большей биодоступности у новорожденных, чем у детей младшего и более старшего возраста [15]. И, наоборот, для ЛС, которые являются слабыми кислотами,таких как фенобарбитал, могут потребоваться более высокие дозы при их пероральном применении у детей младшего возраста для достижения терапевтического уровня концентрации в плазме крови. Кроме того, на способность к растворению и последующему всасыванию липофильных ЛС влияют возрастные особенности состава
желчи. У детей отмечается«незрелость» процессов коньюгации и транспорта солей желчных
кислот в просвет кишечника,что приводит к более низкому их содержанию у детей по сравнению со взрослыми [6,20]. Опорожнение желудка и перистальтика кишечника являются основными детерминантами процесса контактирования ЛС с поверхностью слизистой оболочки тонкой кишки. При рождении происходит усиление сокращений антрального отдела желудка, что приводит к ускорению опорожнения желудка в течение первой недели жизни [36]. Двигательная активность кишечника также «созревает» на протяжении раннего периода детства, при этом
увеличиваются частота, амплитуда и продолжительность сокращений. К сожалению, проведено ограниченное количество исследований, посвященных влиянию данных изменений на всасывание ЛС у детей. Несколько подобных исследований с дигоксином и фенобарбиталом свидетельствуют о том, что процессы как пассивного, так
и активного транспорта полностью«созревают» примерно к 4-му месяцу жизни [21]. ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики желудочно- кишечного тракта, в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая, чем таковая у более старших детей. Замедление опорожнения желудка развивается у детей с травмами, болевым синдромом (в том числе и при головных болях), пилороспазмом, болезнью Крона,
целиакией, сахарным диабетом,гиперкальциемией, а также после приема атропина, бензогексония (и других М- и Н- холинолитиков), дифегидромина(и других блокаторов Н-1- гистаминных рецепторов), кодеина,препаратов аллюминия. Напротив, поступление ЛС с большим количеством воды (стаканом),прием метоклопрамида (реглан, церукал), натрия гидрокарбоната, щелочных жидкостей(боржоми) ускоряют опорожнение желудка. рН содержимого кишечника близка к нейтральной,что способствует всасыванию алкалоидов и оснований. Всасывание из
кишечника ЛС
угнетено при
наследственных синдромах мальабсорбции,воспалительных заболеваниях кишечника, гипоксии, шоке, ухудшении кровоснабжения кишечника после введения сосудосуживающих веществ (эпинефрина, норэпинефрина и их аналогов — допамин, добутрекс), при приеме аминогликозидных (гентамицин, амикацин и др.)и других (тетрациклин, ампициллин и др.) антибиотиков, приводящих к явлениям вторичной мальабсорбции (и не только ЛС, но и пищи). В целом, скорость всасывания большинства ЛС
замедлена у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста. Отсюда следуетважный для практики вывод – время достижения максимальной концентрации ЛС наиболее длительное у детей самого раннего возраста [14,15]. Ряд других возрастных особенностей детей могут значительно влиять на всасывание ЛС.Хотя площадь поверхности кишечника снижена в первые месяцы жизни, средняя длина кишечника в процентном отношении к
503 значениям у взрослых превышает другие
антропометрические показатели. Образование ворсинок начинается в 8 недели гестационного срока и созревает к 20-й неделе, поэтому маловероятно, что сокращение площади поверхности тонкой кишки вносит вклад в сниженное всасывание. Возрастные различия активности ферментов слизистой кишечника, участвующих в метаболизме ЛС, а также специфических транспортеров, которые могут значительно изменить биодоступность ЛС, изучены недостаточно [21]. Тем не менее, на практике следует учитывать то обстоятельство, что при прохождении через стенку кишечника, а затем при первом прохождении через печень и легкие ЛС могут подвергаться пресистемной элиминации (весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в системный кровоток, называется пресистемной элиминацией), т. е. как бы исчезать из организма до попадания в артериальный кровоток. Это происходит под влиянием ферментных систем кишечника и легких, схожих с ферментами печени, но функционирующих с меньшей активностью. Поэтому уже в стенке кишечника некоторые вещества (сальбутамол, анаприлин,ксенобиотики и пр.)
подвергаются биотрансформации и утрачивают свою активность. У детей первых месяцев жизни активность этих ферментов в стенке кишечника еще невелика, что способствует всасыванию этих лекарств [2,6]. Возрастные изменения также могут влиять на характер всасывания ЛС при других путях введения. Усиленное всасывание ЛС через кожу у новорожденных может частично объясняться наличием более тонкого рогового слоя, а также более высокой степенью кожной перфузии и гидратации эпидермиса (по сравнению со взрослыми). Таким образом, системное действие ЛС при их местном применении у детей выражено больше, чем у взрослых. Сниженный кровоток в мышцах и недостаточная сократительная способность мышц,
в которые
осуществляются инъекции ЛС, могут уменьшать у новорожденных скорость всасывания препаратов при их внутримышечном применении [7,21]. Возрастные изменения состава организма модифицируют «физиологические пространства», в которые может попадать ЛС. Сравнительно большие по
размеру внеклеточные пространства и большее количество межклеточной жидкости у новорожденных и детей младшего возраста по сравнению со взрослыми приводят к более низким концентрациям ЛС в плазме крови, когда используется режим дозирования ЛС на 1 кг массы тела. Следует отметить,что влияние возраста на объем распределения липофильных ЛС
незначительно.ЛС, попавшее после всасывания в кровь, может находиться в свободном или связанном с белками плазмы состоянии. Связанная с белками форма является своеобразным депо, из которого вещество постепенно отщепляется, поддерживая концентрацию свободной фракции,которая способна проникать в ткани и давать фармакологический эффект. Поэтому такое большое значение имеет величина (или процент) связанной фракции вещества в крови, уразных ЛС она колеблется от 1 до 99¿. ЛС связываются в основном с альбуминами, при этом не с одним местом связывания на их поверхности, а с двумя. С одним местом вещество может быть связано прочно, а с другим — рыхло. При рыхлом связывании одно ЛС может быть вытеснено другим, которое с этим или с соседним местом связывается прочно [2,19]. ЛС могут связываться и с поверхностью форменных элементов крови, в частности, споверхностью эритроцитов и проникать в них. Окисляющие вещества (викасол, сульфаниламиды, нитрофураны и пр.) могут перекисному окислению липидов мембран,вызывая гемолиз, а также увеличивать образование в них метгемоглобина. Наибольшее значение это имеет для детей первых 6 месяцев жизни, особенно для недоношенных новорожденных,в эритроцитах которых еще есть легко окисляемый фетальный гемоглобин, а активность восстанавливающих ферментов (метгемоглобинредуктазы, глутатионредуктазы, глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы) еще недостаточна. В результате у недоношенных новорожденных аскорбиновая кислота в дозе 50 мг/кг вызывает прооксидантный эффект, проявляющийся в появлении телец Гейнца и в гемолизе эритроцитов [11]. Незрелость системы метаболизма (биотрансформации) ЛС может
отвечать за
возникновение нежелательных лекарственных реакций особенно у детей раннего возраста. При этом наиболее ярким примером является развитие сосудистого коллапса, ассоциированного с«серым» синдромом у новорожденных, при применении хлорамфеникола. Возрастные особенности системы биотрансформации ЛС обуславливают необходимость тщательного подбора режимов дозирования широко используемых у новорожденных и детей раннего возраста ЛС,таких как
метилксантины, пенициллины, цефалоспорины 3 поколения, каптоприл, морфин.Возрастные особенности ферментов 1 фазы биотрансформации значительно отличаются от
особенностей ферментов 2 фазы [21,22]. Вышеуказанное диктует необходимость исследования биотрансформации каждого ЛС в разные возрастные периоды и в разных тканях организма. Подобных наблюдений пока очень мало. При поражении печени, естественно, замедляется биотрансформация, задерживаются ЛС в организме. Есть ряд лекарств, угнетающих метаболизм других ЛС в печени, удлиняя их пребывание в организме, повышая их концентрацию в крови и тканях. Например, хлорамфеникол по названной причине усиливает эффекты антидиабетических сульфаниламидов,антикоагулянтов типа неодикумарина и может вызывать опасные для жизни гипогликемию и геморрагию соответственно. Эритромицин тормозит метаболизм теофиллина, повышая этим его токсичность. Циметидин тормозит метаболизм ряда ЛС. Вместе с тем есть ЛС, способствующие образованию и повышению активности метаболизирующих ферментов печени. К ним относятся фенобарбитал, дифенин, зиксорин, рифампицин. Некоторые из этих веществ используют для ускорения метаболизма билирубина и борьбы с гипербилирубинемией новорожденных. Однако упомянутые ЛС ускоряют метаболизм и других, как эндогенных, так и экзогенных веществ, иногда это опасно для ребенка. Так,ускоряя метаболизм андрогенов у плода (при
профилактическом применении) или у
фенобарбитал снижает их концентрацию в плазме крови мальчиков, что отрицательно сказывается на последующем развитии гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы юношей, задерживая или даже нарушая процесс полового созревания и половой функции [6,13,23]. Скорость клубочковой фильтрации у доношенных новорожденных составляет 2-4мл/мин на 1,73 м², но может быть очень низкой – всего 0,6-0,8 мл/мин на 1,73 м² у недоношенных. При
этом скорость клубочковой фильтрации быстро увеличивается в течение первых 2 недель жизни и затем постоянно увеличивается, достигая к первому году жизни уровня у взрослых [21]. Канальцевая секреция также является незрелой при рождении и достигает значений у взрослых в течение первого года жизни. В настоящее время стало известно, что канальцевую секрецию осуществляют специализированные транспортеры – транспортеры органических анионов (ОАТР-С, ОАТ-, ОАТ-3 и т.д.) и катионов (ОСТ-1), а также гликопротеин-Р. Однако отсутствуют данные о том, как происходит созревание данных
транспортеров. Описанные выше онтогенетические изменения функций почек могут в значительной степени изменять выведение ЛС и, таким образом, являться одним из определяющих факторов выбора режима дозирования у детей с учетом возраста пациентов [46]. Известно, что применение аминогликозидов у детей без учета возрастных изменений
504 функций почек
может приводить к тяжелым
нежелательным лекарственным реакциям. Таким образом, при
назначении ЛС,
выводимых преимущественно почками, педиатры должны подбирать индивидуальные схемы лечения с учетом возраста, принимая во внимание возрастные и связанные с лечением изменения функции почек [6,23]. Хотя общепризнано, что фармакодинамика ряда ЛС имеет существенные различия у детей и взрослых, проведено небольшое количество исследований, посвященных данному вопросу. Таким образом, при оценке
фармакодинамики у детей необходимо в обязательномпорядке принимать во внимание возрастные влияния на эффективность и безопасность конкретного лекарственного средства. Современные пробелы в наших знаниях (например, отсутствие полных данных о возрастной динамике экспрессии ферментов биотрансформации и транспортеров ЛС) делают не совсем обоснованным клиническое мышление и тактику врача по использованию простых лекарственных «антропометрических» подходов к выбору режима дозирования ЛС у детей,особенно в младшей возрастной группе. Однако такие подходы могут иметь важное клиническое значение у детей старше 8 лет и у подростков, у которых функции органов приближены к таковым у взрослых [24]. Академик РАМН В.Г.Кукес с соавт. [2], характеризуя особенности применения ЛС у детей, подчеркивают, что значительный прогресс в педиатрической клинической фармакологии за последние 10 лет был достигнут благодаря пониманию влияния возрастных изменений на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Совершенствованию фармакотерапии у детей будет также возрастающий объем клинических исследований с участием детей,что стало возможным с принятием в последние годы нескольких регламентирующих документов [6,25]. Изучение онтогенеза ферментов биотрансформации, транспортеров ЛС, а также молекул-мишеней (рецепторов, ферментов, ионных каналов и др.) позволит пролить свет на особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у детей [4,26], что непременно будет способствовать дальнейшему совершенствованию и персонализации фармакотерапии у детей и подростков. Дозирование лекарственных препаратов у детей. Несомненно, наиболее точная
дозировка лекарств основана на фармококинетике и фармакодинамике применяемого препарата в конкретном возрасте. Однако практически за основу расчетов принимается масса тела, хотя эффект лекарственных препаратов с ней не коррелирует. Очень условной может быть принята корреляция лекарственной дозы с поверхностью тела ребёнка, которая в свою очередь коррелирует с интенсивностью процессов обмена. Клинические протоколы - систематически разработанные документы, содержащие информацию по диагностике, профилактике и лечению заболеваний и помогающие врачам принимать правильные клинические решения, в том числе решения, касающиеся выбора ЛС.Внедрение в практику педиатров клинических протоколов в рамках доказательной медицины,имеет ключевое значение для рационального назначения лекарственных средств детям.Клинические протоколы должны разрабатываться по уровням оказания медицинской помощи(первичная, специализированная, высокоспециализированная) и охватывать приоритетные заболевания и синдромы, наиболее распространённые в детском возрасте, имеющие наибольшую долю в структуре смертности, ведущие к наибольшей инвалидизации. Клинические протоколы разрабатываются ведущими специалистами, тщательно обсуждаются, рецензируются с самым непосредственным участием специалистов по клинической фармакологии [13,14]. Зачастую единственным источником информации о ЛС для практикующих врачей
является информация, предоставляемая фармацевтическими компаниями. Обеспечение врачей независимой информацией как о пользе, так и о потенциальном вреде ЛС играет ключевую роль в обеспечении рационального назначения ЛС. Источником независимой информации для рационального применения ЛС и
быть национальные педиатрические формуляры ЛС. Педиатрический формуляр должен содержать информацию о доступных в стране, разрешённых для применения у детей и специально отобранных на основании научной методологии ЛС,рекомендованных экспертами для
лечения наиболее распространённых детских
заболеваний.Педиатрический формуляр должен стать национальным стандартом отбора и рационального использования ЛС в педиатрической практике на основе консенсуса ведущих специалистов. 29 апреля 2010 года ВОЗ и ЮНИСЕФ выпустили новое руководство, с перечнем лекарственных детских форм, призванное помочь врачам в назначении лекарств, с целью оптимизации фармакотерапии у детей и подростков с учетом многих принципиальных положений,затронутых в данном обзоре [13]. Клиническая фармакология как особый и крайне важный раздел медицины, не должна рассматриваться как миниатюрная копия
фармакотерапии взрослых, ограничивающаяся лишь дроблением лекарственных доз. Необходимо создание Кодекса педиатрической биоэтики, для обоснования новейших методов фармакотерапии в педиатрии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1
Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. и др. // Педиатрическая фармакология, 2006.-№ 2.- С. 6 – 8. 2
Клиническая фармакология / под ред. В.Г.Кукеса.- 4-е изд.- М.: ГЭОТАР-Медиа,2008.-1056с 3
Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М.: 1965. 4
Чекалин А.Ф.,Борисов В.И. // Педиатрия, 2005.-№ 3.- С.63 – 66. 5
Halpern S.A. American pediatrics: the social dynamic of professionalism. 1880-1980. Berkeley: University of California Press, 1988.- P. 52.
6
Кукес В.Г., Володин Н.Н., Сычев Д.А., Коман И.Э. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006.-№ 1.- С. 16 – 23. 7
Гусель В.А., Маркова .В. Справочник педиатра по клинической фармакологии.- Ленинград, 1989.- 320 с. 8
Shirkey H. // Journal of Pediatrics.- 1968.- Vol.72.- P. 119 – 120. 9
Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Галанова Ю.Д, // Русский медицинский журнал, 2005.- № 3.- С. 14 – 18. 10
Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология: Руководство для врачей.- 2 изд.- Л.: Медицина, 1987.- 496 с. 11
Шабалов Н.П. Педиатрия: 5 глава – Клиническая фармакология в педиатрии.- СПб, 2003.- С. 833 – 854. 12
Российский национальный педиатрический формуляр / под ред.А.А.Баранова. – М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 912 с. 13
WHO: Model Formulary for Children 2010. 14
Клинический справочник по лекарственной терапии новорожденных детей (Neofax-Неофакс, 22-е издание), М., 2009. 15
Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. СПб, 1993. 16
Пальцев М.А., Кукес В.Г., Герасимов В.Б. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии, 2006.- № 3.- С. 4 – 8. 17
Руководство по надлежащему назначению лекарственных средств. Практическое пособие / ВОЗ.- Женева, 1997.- 112 с.
505
18 Василевский И.В., Скепьян Е.Н. // Педиатрическая фармакология, 2007.-№2.- С. 15 – 21. 19
20
Шабалов Н.П. Педиатрия: 5 глава – Клиническая фармакология в педиатрии.-СПб, 2003.- С. 833 – 854. 21
Hines R.N., McCarver D.G. // J PharmacolExpTher 2002; 300: 355 – 360. 22
McCarver D.G., Hines R.N. // J PharmacolExpTher 2002; 300: 361 – 366. 23
Лозинский Е.Ю., Елисеева Е.В., Шмыкова И.И., Галанова Ю.Д, // Русский медицинский журнал, 2005.-№ 3.- С. 14 – 18. 24
Alcorn J., McNamara P.J. // ClinPharmacokinet 2002; 41: 1077 – 1094. 25
Riordan F.A. // BMJ, 2000; 320 (7243): 1210 – 1211. 26
Протоколы диагностики и лечения МЗ РК 2014г 27
Вельтищев Ю.Е., Запруднов А.М., Школьникова М.А. Проблемы клинической фармакологии детского возраста. – М: 1997. С. 7— 14.
жүктеу/скачать 19,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|